banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Фармакология

Том: 26
Статья: « 19 »
Страницы:. 467-499
Опубликована в журнале: 14 августа 2025 г.
English version

Механизмы действия флупиртина, определяющие возможности выделения селективных блокаторов калиевых каналов в качестве перспективного класса анальгетиков (Обзор литературы)

Никифоров А.С., Иванов И.М., Юдин М.А., Коновалов А.В., Карташев В.А.

Федеральное государственное бюджетное учреждение «Государственный научно-исследовательский испытательный институт военной медицины» Министерства обороны Российской Федерации


Резюме
Флупиртин - неопиоидный анальгетик центрального действия из класса агонистов нейрональных калиевых каналов. По результатам доклинических исследований обладает выраженным обезболивающим действием на различных экспериментальных моделях болевого синдрома, оказывает нейропротективное действие при токсических и ишемических повреждениях нервной ткани, а также моделях нейродегенеративных заболеваний. Дополнительным клинически значимым показанием служит его противосудорожное действие. Флупиртин в диапазоне эффективных доз не обладает общим токсическим действием и не вызывает необратимых нарушений их функции или изменений структуры. При повышении дозировок вызывает угнетение центральной нервной системы (ЦНС) и изменения со стороны лабораторных показателей, характеризующих функциональное состояние печени. С хроническим введением флупиртина крысам и мышам отмечена корреляция по проявлениям гепатотоксичности. Расчетные дозы без наблюдаемого побочного эффекта при хроническом введении составляют не менее 3-х максимальных суточных доз препарата в пересчете с человека. В исследованиях in vitro и in vivo отмечено отсутствие мутагенного и канцерогенного эффектов препарата, а также его влияния на фертильность и развитие потомства, за исключением тератогенного эффекта в токсических для материнского организма дозах. При оценке аддитивного потенциала показано отсутствие у флупиртина способности вызывать физической зависимости.


Ключевые слова
флупиртин, доклинические исследования, эффективность, безопасность, переносимость, схемы применения


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Swedberg M.D., Shannon H.E., Nickel B, Goldberg SR. Pharmacological mechanisms of action of flupirtine: a novel, centrally acting, nonopioid analgesic evaluated by its discriminative effects in the rat. J Pharmacol Exp Ther. 1988; 246(3): 1067-1074.


2. Dimpfel W., Spüler M., Nickel B. Dose and time-dependent action of morphine, tramadol and flupirtine as studied by radioelectroencephalography in the freely behaving rat. Neuropsychobiology. 1989; 20(3): 164-168.


3. Nickel B., Herz A., Jakovlev V., Tibes U. Mechanism of action of the analgesic flupirtine . Arzneimittelforschung. 1985; 35(9): 1402-1409.


4. Vaupel D.B., Nickel B., Becketts K. Flupirtine antinociception in the dog is primarily mediated by nonopioid supraspinal mechanisms. Eur J Pharmacol. 1989; 162(3): 447-456.


5. Szelenyi I., Nickel B. Pharmacological profile of flupirtine, a novel centrally acting, non-opioid analgesic drug. Agents Actions Suppl. 1991; 32: 119-123.


6. Nickel B., Engel J., Szelenyi I. Possible involvement of noradrenergic descending pain-modulating pathways in the mode of antinociceptive action of flupirtine, a novel non-opioid analgesic. Agents Actions. 1988; 23(1-2): 112-126


7. Szelenyi I., Nickel B. Putative site(s) and mechanism(s) of action of flupirtine, a novel analgesic compound. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 57-60.


8. Szelenyi I., Nickel B., Borbe H.O., Brune K. Mode of antinociceptive action of flupirtine in the rat. Br J Pharmacol. 1989; 97(3): 835-842.


9. Kornhuber J., Maler M., Wiltfang J., Bleich S. Neuronal potassium channel opening with flupirtine. Fortschr Neurol Psychiatr. 1999; 67(10): 466-475.


10. Osborne N.N., Cazevieille C., Wood J.P., Nash M.S. Flupirtine, a nonopioid centrally acting analgesic, acts as an NMDA antagonist. Gen Pharmacol. 1998; 30(3): 255-263.


11. Bleyer H., Carlsson K.H., Erkel H.J., Jurna I. Flupirtine depresses nociceptive activity evoked in rat thalamus. Eur J Pharmacol. 1988; 151(2): 259-265.


12. Carlsson K.H., Jurna I. Depression by flupirtine, a novel analgesic agent, of motor and sensory responses of the nociceptive system in the rat spinal cord. Eur J Pharmacol. 1987; 143(1): 89-99.


13. Gordon R., Sofia R.D., Diamantis W. Effect of flupirtine maleate on the nociceptive pathway, EEG, evoked potentials and polysynaptic reflexes in laboratory animals. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 49-55.


14. Tringali G., Greco M.C., Capuano A., Guerriero G. Flupirtine inhibits calcitonin-gene related peptide release from rat brainstem in vitro. Neurosci Lett. 2012; 506(2): 332-335.


15. Jakovlev V., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Stroman F., Thiemer K. General pharmacologic studies on the analgesic flupirtine. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 44-55.


16. Jakovlev V., Sofia R.D., Achterrath-Tuckermann U., von Schlichtegroll A., Thiemer K. The pharmacologic effect of flupirtine, a structurally new analgesic. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 30-43.


17. Darius H., Schrör K. The action of flupirtine on prostaglandin formation and platelet aggregation in vitro. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 55-59.


18. Kolosov A., Goodchild C.S., Williams E.D., Cooke I. Flupirtine enhances the anti-hyperalgesic effects of morphine in a rat model of prostate bone metastasis. Pain Med. 2012; 13(11): 1444-1456.


19. Capuano A., De Corato A., Treglia M., Tringali G., Navarra P. Flupirtine antinociception in the rat orofacial formalin test: an analysis of combination therapies with morphine and tramadol. Pharmacol Biochem Behav. 2011; 97(3): 544-550.


20. Goodchild C.S., Kolosov A., Tucker A.P., Cooke I. Combination therapy with flupirtine and opioid: studies in rat pain models. Pain Med. 2009; 9(7): 928-938.


21. Burgmaier G., Schönrock L.M., Kuhlmann T., Richter-Landsberg C. Association of increased bcl-2 expression with rescue from tumor necrosis factor-alpha-induced cell death in the oligodendrocyte cell line OLN-93. J Neurochem. 2000; 75(6): 2270-2276.


22. Dhar S., Bitting R.L., Rylova S.N., Jansen P.J. Flupirtine blocks apoptosis in batten patient lymphoblasts and in human postmitotic CLN3- and CLN2-deficient neurons. Ann Neurol. 2002; 51(4): 448-66.


23. Dörr J., Roth K., Zurbuchen U., Deisz R. Tumor-necrosis-factor-related apoptosis-inducing-ligand (TRAIL)-mediated death of neurons in living human brain tissue is inhibited by flupirtine-maleate. J Neuroimmunol. 2005; 167(1-2): 204-209.


24. Perovic S., Pialoglou P., Schröder H.C., Pergande G. Flupirtine increases the levels of glutathione and Bc1-2 in hNT (human Ntera/D1) neurons: mode of action of the drug-mediated anti-apoptotic effect. Eur J Pharmacol. 1996; 317(1): 157-164.


25. Lorenz B., Schlüter T., Bohnensack R., Pergande G. Effect of flupirtine on cell death of human umbilical vein endothelial cells induced by reactive oxygen species. Biochem Pharmacol. 1998; 56(12): 1615-1624.


26. Gassen M., Lamensdorf I., Armony T., Finberg J.P. Attenuation of methamphetamine induced dopaminergic neurotoxicity by flupirtine: microdialysis study on dopamine release and free radical generation. J Neural Transm. 2003; 110(2): 171-182.


27. Rupalla K., Cao W., Krieglstein J. Flupirtine protects neurons against excitotoxic or ischemic damage and inhibits the increase in cytosolic Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol. 1995; 294(2-3): 469-473.


28. Block F., Pergande G., Schwarz M. Flupirtine reduces functional deficits and neuronal damage after global ischemia in rats. Brain Res. 1997; 754(1-2): 279-284.


29. Müller W.E., Romero F.J., Perovic S., Pergande G. Protection of flupirtine on beta-amyloid-induced apoptosis in neuronal cells in vitro: prevention of amyloid-induced glutathione depletion. J Neurochem. 1997; 68(6): 2371-2377.


30. Gassen M., Pergande G., Youdim M.B. Antioxidant properties of the triaminopyridine, flupirtine. Biochem Pharmacol. 1998; 56(10): 1323-1329.


31. Fawcett R.J., Osborne N.N. Flupirtine attenuates sodium nitroprusside-induced damage to retinal photoreceptors, in situ. Brain Res Bull. 2007; 73(4-6): 278-288.


32. Wood J.P., Pergande G., Osborne N.N. Prevention of glutathione depletion-induced apoptosis in cultured human RPE cells by flupirtine. Restor Neurol Neurosci. 1998; 12(2-3): 119-25.


33. Nash M.S., Wood J.P., Melena J., Osborne N.N. Flupirtine ameliorates ischaemic-like death of rat retinal ganglion cells by preventing calcium influx. Brain Res. 2000; 856(1-2): 236-239.


34. Sittl R., Carr R.W., Fleckenstein J., Grafe P. Enhancement of axonal potassium conductance reduces nerve hyperexcitability in an in vitro model of oxaliplatin-induced acute neuropath. Neurotoxicology. 2010; 31(6): 694-700.


35. Perovic S., Pergande G., Ushijima H., Kelve M., Forrest J. Flupirtine partially prevents neuronal injury induced by prion protein fragment and lead acetate. Neurodegeneration. 1995; 4(4): 369-374.


36. Perovic S., Schröder H.C., Pergande G., Ushijima H. Effect of flupirtine on Bcl-2 and glutathione level in neuronal cells treated in vitro with the prion protein fragment (PrP106-126). Exp Neurol. 1997; 147(2): 518-524.


37. Schröder H.C., Müller W.E. Neuroprotective effect of flupirtine in prion disease. Drugs Today (Barc). 2002; 38(1): 49-58.


38. Sander S.E., Lemm C., Lange N., Hamann M. Retigabine, a K(V)7 (KCNQ) potassium channel opener, attenuates L-DOPA-induced dyskinesias in 6-OHDA-lesioned rats. Richter A. Neuropharmacology. 2012; 62(2): 1052-1061.


39. Harish S., Bhuvana K., Girish M., Kumar T.N. Flupirtine: Clinical pharmacology. Journal of Anaesthesiology Clinical Pharmacology. 2012; 28: 172-177


40. Schwarz M., Nolden-Koch M., Purr J., Pergande G. Antiparkinsonian effect of flupirtine in monoamine-depleted rats. J Neural Transm. 1996; 103(5): 581-590.


41. Schmidt W.J., Schuster G., Wacker E., Pergande G. Antiparkinsonian and other motor effects of flupirtine alone and in combination with dopaminergic drugs. Eur J Pharmacol. 1997; 327(1): 1-9.


42. Yu F., Liu Y., Wang Y., Yin J. Protective effect of the KCNQ activator flupirtine on a model of repetitive febrile seizures. Epilepsy Res. 2011; 97(1-2): 64-72.


43. Raol Y.H., Lapides D.A., Keating J.G., Brooks-Kayal A.R. A KCNQ channel opener for experimental neonatal seizures and status epilepticus. Ann Neurol. 2009; 65(3): 326-336.


44. Mani B.K., Brueggemann L.I., Cribbs L.L., Byron K.L. Activation of vascular KCNQ (Kv7) potassium channels reverses spasmogen-induced constrictor responses in rat basilar artery. Br J Pharmacol. 2011; 164(2): 237-249.


45. Arznad Arzneimittel-Forschung. Drug Research. (Editio Cantor Verlag, Postfach 1255, W-7960 Aulendorf, Fed. Rep. Ger.). 1985; Iss 35: 30.


46. Engel J. 2-Amino-3-acylamino-6-benzylamino-pyridine-derivative having antiepileptic action US Patent № 4554281; 1985.


47. Fidahic M, Lozo Vukovac E, Balkowiec-Iskra E, Krnic D, Andric A, Margan Koletic Z, Puljak L. Signals from randomized clinical trials predicting hepatotoxicity of flupirtine: systematic review. Eur J Clin Pharmacol. 2025 Jul;81(7):1043-1054. doi: 10.1007/s00228-025-03840-8. Epub 2025 Apr 23. PMID: 40268782.


48. Nickel B., Aledter A. Comparative physical dependence studies in rats with flupirtine and opiate receptor stimulating analgesics. Postgrad Med J. 1987; 63 Suppl 3: 41-43.


49. Nickel B., Borbe H.O., Szelenyi I. Investigations with the novel non-opioid analgesic flupirtine in regard to possible benzodiazepine-like abuse inducing potential. Arzneimittelforschung. 1999; 40(8): 905-908.


50. Obermeier K., Niebch G., Thiemer K. Pharmacokinetics and biotransformation of the analgesic flupirtine in the rat and dog. Arzneimittelforschung. 1985; 35(1): 60-67.