banner medline tsn
МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"

ФГБУ НКЦТ им. С.Н. Голикова ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Фармакология

Том: 27
Статья: « 28 »
Страницы:. 653-678
Опубликована в журнале: 15 июня 2026 г.
English version

Глутамат-цистеинлигаза - ключевой фермент регуляции синтеза глутатиона

С.Н. Жерегеля, Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет


Резюме
Проведен анализ литературных источников из баз данных научных публикаций Scopus, PubMed, E-library, NLM, Web of Science, Research Gate, EBSCO за последнее десятилетие. Критериями включения в обзор явились уровень цитирования работ и их научная новизна, а также доказательность на основе приведенных фактических экспериментальных данных. Рассмотрены ключевые механизмы, регулирующие биосинтез глутатиона, такие как экспрессия генов глутамат-цистеинлигазы, а также роль системы Keap1 / Nrf2 / ARE в этой регуляции в физиологических условиях. Посттрансляционная модификация глутамат-цистеинлигазы осуществляется путем фосфорилирования, миристоилирования, каспазо-опосредованного расщепления, т.к. она является гетеродимерным белком, состоящим из модифицирующей и каталитической субъединиц. Существенную роль приобретает доступность предшественников синтеза глутатиона, в первую очередь серосодержащей аминокислоты цистеина, а также глутаминовой кислоты и пролина, и, кроме того, необходимых для работы ферментов кофакторов. Нарушения регуляции синтеза глутатиона вносят вклад в патогенез многих патологических состояний. К ним относятся сахарный диабет, фиброз легких и печени, алкогольная болезнь печени, холестатическое поражение печени, эндотоксемия и развитие лекарственно-устойчивых опухолевых клеток.


Ключевые слова
глутатион, глутамат-цистеинлигаза, GSH-синтаза, окислительно-восстановительный гомеостаз.


(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Liu Y., Hyde A. S., Simpson M. A., et al. Emerging regulatory paradigms in glutathione metabolism. Advances in Cancer Research. 2014; 122: 69-101. https://doi.org/10.1016/b978-0-12-420117-0.00002-5


2. Meister A. On the enzymology of amino acid transport. Science. 1973; 180(4081): 33-39. https://doi.org/10.1126/science.180.4081.33


3. Meister A. Theγ-glutamyl cycle. Annals of Internal Medicine. 1974; 81(2): 247. https://doi.org/10.7326/0003-4819-81-2-247


4. Meister A., Anderson M. E. Glutathione. Annual Review of Biochemistry. 1983; 52(1): 711-760. https://doi.org/10.1146/annurev.bi.52.070183.003431


5. Lu S. Glutathione synthesis. Biochimica Et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2013; 1830(5): 3143-3153. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2012.09.008


6. Franklin C. C., Backos D. S., Mohar I., et al. Structure, function, and post-translational regulation of the catalytic and modifier subunits of glutamate cysteine ligase. Molecular Aspects of Medicine. 2009; 30(1-2): 86-98. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.08.009


7. Backos D. S., Fritz K. S., Roede J. R., et al. Posttranslational modification and regulation of glutamate-cysteine ligase by the α,β-unsaturated aldehyde 4-hydroxy-2-nonenal. Free Radical Biology and Medicine. 2011; 50(1): 14-26. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2010.10.694


8. Walsh A., Li W., Rosen D., et al. Genetic mapping of GLCLC, the human gene encoding the catalytic subunit of γ-glutamylcysteine synthetase, to chromosome band 6p12 and characterization of a polymorphic trinucleotide repeat within its 5’ untranslated region. Cytogenetic and Genome Research. 1996; 75(1): 14-16. https://doi.org/10.1159/000134447


9. Tu W., Wang H., Li S., et al. The anti-inflammatory and anti-oxidant mechanisms of the KEAP1/nrf2/are signaling pathway in chronic diseases. Aging and Disease. 2019; 10(3): 637. https://doi.org/10.14336/ad.2018.0513


10. Kensler T. W., Wakabayashi N., Biswal S. Cell survival responses to environmental stresses via the KEAP1-nrf2-are pathway. Annual Review of Pharmacology and Toxicology. 2007; 47(1): 89-116. https://doi.org/10.1146/annurev.pharmtox.46.120604.141046


11. Зенков Н. К., Колпаков А. Р., Меньщикова Е. Б. Редокс-чувствительная система Keap1/Nrf2/ARE как фармакологическая мишень при сердечно-сосудистой патологии. Сибирский научный медицинский журнал. 2015; 35(5): 5-25.


12. Иванов Д.О., Кашуро В.А., Невзорова Т.Г., и др. Основные механизмы биотрансформации ксенобиотиков. Санкт-Петербург, 2025.


13. Bai X., Chen Y., Hou X., et al. Emerging role of Nrf2 in chemoresistance by regulating drug-metabolizing enzymes and efflux transporters. Drug Metabolism Reviews. 2016; 48(4): 541-567. https://doi.org/10.1080/03602532.2016.1197239


14. Baird L., Dinkova-Kostova A. T. The cytoprotective role of the keap1-nrf2 pathway. Archives of Toxicology. 2011; 85(4): 241-272. https://doi.org/10.1007/s00204-011-0674-5


15. Komatsu M., Kurokawa H., Waguri S., et al. The selective autophagy substrate P62 activates the stress responsive transcription factor Nrf2 through inactivation of KEAP1. Nature Cell Biology. 2010; 12(3): 213-223. https://doi.org/10.1038/ncb2021


16. Tong Y., Zhang B., Fan Y., et al. Keap1-Nrf2 pathway: A promising target towards lung cancer prevention and therapeutics. Chronic Diseases and Translational Medicine. 2015; 1(3): 175-186. https://doi.org/10.1016/j.cdtm.2015.09.002


17. Magesh S., Chen Y., Hu L. Small molecule modulators of KEAP1-nrf2-are pathway as potential preventive and therapeutic agents. Medicinal Research Reviews. 2012; 32(4): 687-726. https://doi.org/10.1002/med.21257


18. Lu S. Regulation of glutathione synthesis. Molecular Aspects of Medicine. 2009; 30(1-2): 42-59. https://doi.org/10.1016/j.mam.2008.05.005


19. Ткачев В.О., Меньщикова Е.Б., Зенков Н.К. Механизм работы сигнальной системы Nrf2/Keap1/ARE. Биохимия. 2011; 76(4): 407-422. https://doi.org/10.1134/s0006297911040031


20. Brewer A. C., Murray T. V., Arno M., et al. Nox4 regulates Nrf2 and glutathione redox in cardiomyocytes in vivo. Free Radical Biology and Medicine. 2011; 51(1): 205-215. https://doi.org/10.1016/j.freeradbiomed.2011.04.022


21. Magesh S., Chen Y., Hu L. Small molecule modulators of KEAP1-nrf2-are pathway as potential preventive and therapeutic agents. Medicinal Research Reviews. 2012; 32(4): 687-726. https://doi.org/10.1002/med.21257


22. Costa G., Francisco V., C. Lopes M., T. et al. Intracellular signaling pathways modulated by phenolic compounds: Application for new anti-inflammatory drugs discovery. Current Medicinal Chemistry. 2012; 19(18): 2876-2900. https://doi.org/10.2174/092986712800672049


23. Bryan H. K., Olayanju A., Goldring C. E., et al. The Nrf2 cell defence pathway: KEAP1-dependent and-independent mechanisms of regulation. Biochemical Pharmacology. 2013; 85(6): 705-717. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2012.11.016


24. Giudice A., Arra C., Turco M. C. Review of molecular mechanisms involved in the activation of the Nrf2-are signaling pathway by chemopreventive agents. In: Higgins, P. (eds) Transcription Factors. Methods in Molecular Biology. 2010; 647: 37-74. https://doi.org/10.1007/978-1-60761-738-9_3


25. Fraser J. A., Kansagra P., Kotecki C., et al. The modifier subunit of drosophila glutamate-cysteine ligase regulates catalytic activity by covalent and noncovalent interactions and influences glutathione homeostasis in vivo. Journal of Biological Chemistry. 2003; 278(47): 46369-46377. https://doi.org/10.1074/jbc.m308035200


26. Lu, S. C., Mato, J. M. S-adenosylmethionine in liver health, injury, and cancer. Physiological Reviews. 2012; 92(4): 1515-1542. https://doi.org/10.1152/physrev.00047.2011


27. Иванова С.В., Кулeва С.А., Гумбатова Э.Д. и др. Желудочно-кишечные осложнения противоопухолевого лечения, проведенного в детском возрасте. Педиатр (Санкт-Петербург). 2015; 6(4): 56-61. https://doi.org/10.17816/ped6456-61


28. Valdovinos-Flores C., Gonsebatt M. E. The role of amino acid transporters in GSH synthesis in the blood-brain barrier and Central Nervous System. Neurochemistry International. 2012; 61(3): 405-414. https://doi.org/10.1016/j.neuint.2012.05.019


29. Sun W., Huang Z., & Lu S. Regulation of γ-glutamylcysteine synthetase by protein phosphorylation. Biochemical Journal. 1996; 320(1): 321-328. https://doi.org/10.1042/bj3200321


30. Kelley L. A., Sternberg M. J. Protein structure prediction on the web: A case study using the phyre server. Nature Protocols. 2009; 4(3): 363-371. https://doi.org/10.1038/nprot.2009.2


31. Krejsa C. M., Franklin C. C., White C. C., et al. Rapid activation of glutamate cysteine ligase following oxidative stress. Journal of Biological Chemistry. 2010; 285(21): 16116-16124. https://doi.org/10.1074/jbc.m110.116210


32. Backos D. S., Fritz K. S., McArthur D. G., et al. Glycation of glutamate cysteine ligase by 2-deoxy-D-ribose and its potential impact on chemoresistance in glioblastoma. Neurochemical Research. 2013; 38(9): 1838-1849. https://doi.org/10.1007/s11064-013-1090-4


33. Tu, Z., Anders, M. W. Identification of an important cysteine residue in human glutamate-cysteine ligase catalytic subunit by site-directed mutagenesis. Biochemical Journal. 1998; 336(3): 675-680. https://doi.org/10.1042/bj3360675


34. Chen Y., Shertzer H. G., Schneider S. N., et al. Glutamate cysteine ligase catalysis. Journal of Biological Chemistry. 2005; 280(40): 33766-33774. https://doi.org/10.1074/jbc.m504604200


35. Ochi T. Menadione causes increases in the level of glutathione and in the activity of γ-glutamylcysteine synthetase in cultured Chinese hamster V79 cells. Toxicology. 1996; 112(1): 45-55. https://doi.org/10.1016/0300-483x(96)03348-3


36. Soltaninassab S. R., Sekhar K. R., Meredith M. J., et al. Multi-faceted regulation of γ-glutamylcysteine Synthetase. Journal of Cellular Physiology. 2000; 182(2): 163-170. https://doi.org/10.1002/(sici)1097-4652(200002)182:2<163::aid-jcp4>3.0.co;2-1


37. Toroser D., Yarian C. S., Orr W. C., et al. Mechanisms of γ-glutamylcysteine ligase regulation. Biochimica Et Biophysica Acta (BBA) - General Subjects. 2006; 1760(2): 233-244. https://doi.org/10.1016/j.bbagen.2005.10.010


38. Franklin C. C., Krejsa C. M., Pierce R. H., et al. Caspase-3-dependent cleavage of the glutamate-L-cysteine ligase catalytic subunit during apoptotic cell death. The American Journal of Pathology. 2002; 160(5): 1887-1894. https://doi.org/10.1016/s0002-9440(10)61135-2


39. Zha J., Weiler S., Oh K. J., et al. Posttranslational N-myristoylation of bid as a molecular switch for targeting mitochondria and apoptosis. Science. 2000; 290(5497): 1761-1765. https://doi.org/10.1126/science.290.5497.1761


40. Yang Y., Chen Y., Johansson E., Schneider, S. N., et al. Interaction between the catalytic and modifier subunits of glutamate-cysteine ligase. Biochemical Pharmacology. 2007; 74(2): 372-381. https://doi.org/10.1016/j.bcp.2007.02.003


41. Brown T. R., Drummond M. L., Barelier S., et al. Aspartate 458 of human glutathione synthetase is important for Cooperativity and active site structure. Biochemical and Biophysical Research Communications. 2011; 411(3): 536-542. https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2011.06.166


42. Нефедова Ю., Фишман М., Шерман С., и др. Механизм действия полностью транс-ретиноевой кислоты на опухолевые миелоидные супрессорные клетки. Исследования рака. 2007; 67(22): 11021-11028. https://doi.org/10.1158/0008-5472.can-07-2593


43. Choi J., Liu R., Kundu R. K., et al. Molecular mechanism of decreased glutathione content in Human immunodeficiency virus type 1 TAT-transgenic mice. Journal of Biological Chemistry. 2000; 275(5): 3693-3698. https://doi.org/10.1074/jbc.275.5.3693


44. Luo, J., Hammarqvist, F., Andersson, K., et al. Surgical trauma decreases glutathione synthetic capacity in human skeletal muscle tissue. American Journal of Physiology-Endocrinology and Metabolism. 1998; 275(2): 302-311. https://doi.org/10.1152/ajpendo.1998.275.2.e359


45. Антонов В.Г., Кашуро В.А. Регуляция редокс-статуса - биохимическая основа создания низкодозовых лекарств. Медлайн.Ру.2025; 26:346-365