МЕДЛАЙН.РУ
Содержание журнала

Архив

Редакция
Учредители

Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Институт теоретической и экспериментальной биофизики
Российской академии наук


ООО "ИЦ КОМКОН"


ФГБУН "Институт токсикологии" ФМБА России

Адрес редакции и реквизиты

192012, Санкт-Петербург, ул.Бабушкина, д.82 к.2, литера А, кв.378

Свидетельство о регистрации электронного периодического издания ЭЛ № ФС 77-37726 от 13.10.2009
Выдано - Роскомнадзор

ISSN 1999-6314


Фундаментальные исследования • Экспериментальная токсикология

Том: 24
Статья: « 65 »
Страницы:. 921-972
Опубликована в журнале: 19 апреля 2023 г.

English version

Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: алгоритмы моделирования молекулярной структуры гаптенных эпитопов синтетических соединений при конструировании иммуногенных антигенов

Козлов В.К.1,2*, Беспалов А.Я.1, Кашуро В.А.2,3,4

1 ФГБУ «Научно-клинический центр токсикологии имени академика С.Н. Голикова
ФМБА России», 192019, Санкт-Петербург, ул. Бехтерева д.1;
2 ФГБОУВО «Санкт-Петербургский государственный университет», 190000, Санкт-Петербург, Менделеевская линия д. 2;
3 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава России, 194100, Российская Федерация, Санкт-Петербург, ул. Литовская, д.2.;
4 ФГБОУ ВО «Российский государственный педагогический университет им. А.И. Герцена», 191186, Российская Федерация, Санкт-Петербург, наб. реки Мойки, д.48.


Резюме
На основании анализа имеющихся литературных данных и собственного опыта авторов в области конструирования конъюгированных антигенов с гаптенами-аналогами низкомолекулярных психоактивных лекарственных соединений и фосфорорганических нейротоксикантов, включая синтетические наркотики, описаны принципы создания иммунодоминантных гаптенных эпитопов в составе антигенов (иммуногенов) и подходы (алгоритмы) моделирования молекулярной структуры и антигеной специфичности гаптенных эпитопов. Алгоритмы обеспечения целевой специфичности гаптенных эпитопов в составе конъюгированных антигенов (иммуногенов), используемых для целей активной иммунизации, обобщены на конкретных примерах получения конъюгированных антигенов с гаптенами-аналогами психоактивных лекарственных препаратов и нейротоксичных фосфорорганических соединений: синтетических наркотиков - метамфетамина, фенциклидина; вызывающих психическую зависимость трициклических антидепрессантов и нейролептиков - перфеназина, имипрамина, хлорпромазина, трифлюоперазина, флуфеназина и других; антидепрессантов других фармакологических групп (например, производных 1,4-бензодиазепина); синтетических центральных холиноблокаторов с психодислептической (психотомиметической) активностью - тригексифенидила, бензтропина, пирензепина, глипина; ингибиторов холинэстераз - фосфорорганических соединений и аминостигмина. Обобщены также наиболее часто используемые подходы оптимизации способов синтеза гаптенов-аналогов этих психоактивных или токсичных соединений и соответствующих конъюгированных антигенов. Постулировано, что алгоритм такой оптимизации определяется молекулярной структурой целевого химического соединения и выбором конкретной реакционноспособной (функциональной) группы, которая вводится в гаптен-аналог. Для получения гаптенов-аналогов психоактивных лекарственных препаратов и нейротоксикантов с реакционноспособной карбоксильной группой универсальным алгоритмом оптимизации является синтез их гемисукцинатных производных. На конкретных примерах гаптенов-аналогов с реакционноспособными карбокси- и аминогруппами также описаны и обобщены способы их конъюгирования к макромолекулярным, преимущественно белковым, носителям.


Ключевые слова
психоактивные вещества; синтетические наркотики; фосфорорганические нейротоксиканты; конъюгированные антигены (конъюгаты гаптен-носитель); гаптены-аналоги синтетических психоактивных веществ и фосфорорганических нейротоксикантов; гаптенные детерминан



(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)



открыть статью в новом окне

Список литературы

1. Butler V.P, Jr. The immunological assay of drugs. Pharmacol. Rev. 1978; 29(2): 103-184.


2. De Weck A.L. Low molecular weight antigens. In: The Antigens, V.2. Sela M., eds. N.Y. - San Francisco - London: Academic Press; 1974: 141-248.


3. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А., Батоцыренова Е.Г. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: принципы конструирования и увеличения иммуногенности. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2022; 23: 824-855.


4. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Кашуро В.А. Искусственные конъюгированные антигены с гаптенами-аналогами психоактивных веществ и токсикантов: общие принципы моделирования специфичности гаптенных эпитопов. Medline.ru. Российский биомедицинский журнал. 2022; 23: 856-901.


5. Козлов В.К., Беспалов А.Я., Гафт С.С. Конъюгаты физиологически активных, токсичных и лекарственных соединений. В кн.: Козлов В.К. и др. Основы иммунотоксикологии. Том 1. Общая иммунотоксикология. Иммунотоксичность химических соединений. Инициируемые токсикантами иммунопатологические состояния и заболевания / под ред. В.К. Козлова. М.: Комментарий; 2019: 364-448.


6. Bremer P.T., Janda K.D. Conjugate vaccine immunotherapy for substance use disorder. Pharmacol. Rev. 2017; 69(3): 298-315. doi.org/10.1124/pr.117.013904


7. Murray J.B. Psychophysiological aspects of amphetamine-methamphetamine abuse. J. Psychol. 1998; 132: 227-37.


8. Prakash M.D., Tangalakis K., Antonipillai J. et al. Methamphetamine: Effects on the brain, gut and immune system. Pharmacol. Res. 2017; 120: 60-67. doi: 10.1016/j.phrs.2017.03.009


9. Cheng L., Kim S., Chung A., Castro A. Amphetamines: New radioimmunoassay. FEBS Letters. 1973; 36(3): 339-342. doi: 10.1016/0014-5793(73)80405-3


10. Duryee M.J., Bevins M.A., Reicyhel C.M. et al. Immune responses to methamphetamine by active immunization with peptide-based, molecular adjuvant-containing vaccines. Vaccine. 2009; 27: 2981-2988. doi: 10.1016/j.vaccine.2009.02.105


11. Moreno A. Y., Janda K. D. The impact of distinct chemical structures for the development of a methamphetamine vaccine. J. Am. Chem. Soc. 2011; 133 (17): 6587-6595. doi: 10.1021/ja108807j


12. Анохина И.П., Шамакина И.Ю. Фундаментальные механизмы зависимости от психоактивных веществ. В кн.: Национальное руководство. Наркология / под ред. Н.Н. Иванца, И.П. Анохиной, М.А. Винниковой. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2016: 96-115.


13. Focella A., Heveran J.E. Immunoassay for phencyclidine: Patent 4196185 US, Int. Pat. Cl2. A61K 43/00.; No 912272; fill. 06.05.1978; publ. 04.01.1980.


14. Egen N.B., Bliss M., Mayersohn M. et al. Isolation of monoclonal antibodies to phencyclidine from ascites fluid by preperative isoelectric focusing in the rotofor. Anal. Biochem. 1988; 172(2): 488-494. doi: 10.1016/0003-2697(88)90472-1


15. Lee J.C., Del Corral L.F., Clark R.A. et al. Phencyclidine analogs for immunoassay: Patent 5,939,332 US, Int. Pat. Cl.6 G01N 33/544.; No 09/032,158, fill. 02.27.1998; publ. 08.17.1999.


16. Pitas G., Laurenzana E.M., Williams D.K., Owens S.M., Gentry W.B. Anti-phencyclidine monoclonal antibody binding capacity is not the only determinant of effectiveness, disproving the concept that antibody capacity is easily surmounted. Drug Metab Dispos. 2006; 34: 906-912. doi: 10.1124/dmd.105.005934


17. Laurenzana E.M., Gunnell M.G., Gentry W.B., Owens S.M. Treatment of adverse effects of excessive phencyclidine exposure in rats with a minimal dose of monoclonal antibody. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2003; 306(3): 1092-1098. doi: 10.1124/jpet.103.053140


18. Авруцкий Г.Я., Гурович И.Я., Громова В.В. Фармакотерапия психических заболеваний: монография. М.: Медицина; 1974: 472 с.


19. Рохлина М.Х. Клиника наркоманий и токсикоманий. В кн.: Руководство по наркологии / под ред. члена-корр. РАМН, проф. Н. Н. Иванца. М.: Медпрактика-М; 2002: 269-366.


20. Машковский М.Д. Лекарственные средства. 16-е изд., перераб., испр. и доп. М.: Новая волна; 2012: 1216 с.


21. Справочное руководство по психофармакологическим и противоэпилептическим препаратам, разрешенным к применению в России


/ под ред. С.Н. Мосолова. 2-е изд. перераб. М.: «Издательство БИНОМ»; 2004: 304 с.


22. He H., McKay G., Wirshing B., Midha K.K. Development and application of a specific and sensitive radioimmunoassay for trihexyphenidyl to a pharmacokinetic study in humans. J. Pharm. Sci. 1995; 84(5): 561-567. doi: 10.1002/jps.2600840509


23. He H., McKay G., Midha K.K. Development of a sensitive and specific radioimmunoassay for benztropine. J. Pharm. Sci. 1993; 82 (10): 1027-1032.


24. Tanswell P., Kasper W., Zahn G. Automated monoclonal radioimmunoassay for pirenzepine, a selective muscarinic antagonist, in plasma and urine. J. Immunol. Meth. 1986; 93(2): 247-258. doi: 10.1016/0022-1759(86)90197-3


25. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Дрыгина Л.Б. Гемисукцинат бромистого 8-(2-оксиэтил) 8-метил-8-азоний-бицикло [3,2,1]-окт-3-илового эфира α-окси-α, α-дифенилуксусной кислоты в качестве промежуточного продукта для получения синтетических конъюгированных антигенов, специфичных к глипину: Авторское свидетельство СССР ?1587869 приор. 13.12.1988, рег. в Гос. реестре изобретений 22.04.1990.


26. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Гурьянов Г.А. Способ получения специфической сыворотки к низкомолекулярным гаптенам, содержащим третичную аминогруппу: Авторское свидетельство СССР 1602197, приор. 13.12.1988, рег. в Гос. реестре изобретений 22.06.1990.


27. Brunswick D.J., Needelman B., Mendel J. Specific radioimmunoassay of amitriptyline and nortriptyline. Br. J. Clin. Pharmacol. 1979; 7(4): 343-348.


doi: 10.1111/j.1365-2125.1979.tb00943.x


28. Brunswick D.J., Needelman B., Mendel J. Radioimmunoassay of imipramine and desmethylimipramine. Life Sci. 1978; 22(2): 137-146.


29. Ghoshal M. et al. Tricyclic antidepressant derivatives and immunoassay: Patent 6,368,814 US, Int. Pat. Cl.7 G01N 33/535.; No 09/747,809, fill. 12.22.2000; publ. 04.09.2002.


30. Habbard J.W., Midha K.K., Cooper J.K., Charette J.K. Radioimmunoassay for psychotropic Drugs II: Synthesis and properties of haptens for tricyclic antidepressants. J. Pharm. Sci. 1978; 67(11): 1571-1578. doi: 10.1002/jps.2600671119


31. Habbard J.W., Midha K.K., McGilveray I.J., Cooper J.K. Radioimmunoassay for psychotropic Drugs I: Synthesis and properties of hapten for chlorpromazine. J. Pharm. Sci. 1978; 67(11): 1563-1571. doi: 10.1002/jps.2600671118


32. Midha K.K., Habbard J.W., Cooper J.K. Midha K.K., Hawes E.M., Fournier S., Yeung P. Radioimmunoassay for trifluoperazine in human plasma. Br. J. Clin. Pharmacol. 1981; 12(2): 189-193. doi: 10.1111/j.1365-2125.1981.tb01199.x


33. Hawes E.M., Shetty H.U., Cooper J.K. et al. Radioimmunoassay for psychotropic drugs III: Synthesis and properties of hapten for trifluoperazine and fluphenazine. J. Pharm. Sci. 1984; 73(2): 247-250. doi: 10.1002/jps.2600730226


34. Shi F.S., Liu J., Zhang L. et al. Development of an enzyme linked immunosorbentassay for the determination of phenothiazine drugs in meat and animal feeds. J. Environmental Science and Health, Part B. 2016; 51(10): 715-721.


35. Козлов В.К., Дрыгина Л.Б., Беспалов А.Я. Идентификация и количественное определение в биожидкостях нейролептиков и антидепрессантов фенотиазинового ряда иммуноферментным методом. В кн.: Острые токсикозы в клинической практике: Мат. науч. конф. Баку; 1989: 35-36.


36. Schneider R.S. et al. Oxazepam derivatives for immunoassay reagents: Patent 4,043,989 US, Int. Pat. Cl.2 C07G7/00., assignee SYVA CO. - 612,425, fild. 09.11.1975; publ. 08.23.1977.


37. Dixon W.R., Young R.L., Ning R., Liebman A. Radioimmunoaccay of the anti-convulsant agent clonazepam J. Pharm. Sci. 1977; 66(2): 235-237.


doi: 10.1002/jps.2600660226


38. Dixon W. R., Earley J., Postma E. Radioimmunoassay of chlordiazepoxide. J. Pharm. Sci. 1975; 64(6): 937-939. doi: 10.1002/jps.2600640607


39. West A., Kohler-Schmidt H., Baudner S., Blaschke G. A specific immunoassay for the detection of flunitrazepam. Int. J. Legal Med. 1995; 108: 105-109. doi: 10.1007/BF01369915


40. Буркин А.А., Смирнов А.В. Иммуноферментный анализ лекарственных веществ и их метаболитов. Сообщение 3. 1,4-Бензодиазепины. Химико- фармацевтический журнал. 2004; 38 (10): 48-52.


41. Buechler K.F. Benzodiazepine derivatives and protein and polypeptide conjugates thereof: Patent 93/20067, WO, Int. Pat. Cl.5 С07D403/12, C07K7/10, C07K15/00. /, assignee BIOSITE DIAGNOSTICS INC (US). fild. 06.04.1992; int. publ. 10.14.1993.


42. Гордей М.Д., Битенский В.С., Выровщикова С.М. и др. Гемисукцинат 3-окси-7-бром-5-(о-хлор)фенил-1,2-дигидро-3Н-1,4-бензодиазепин-2-ОН, обладающий снотворной, седативной и транквилизирующей активностью: Пат. 1828645 Российская федерация, МПК 6 C07D243/14, A61K31/55 /, заявитель и патентообладатель Физико-химический институт им. А.В. Богатского. 4847544/04, заявл. 09.07.1990; опубл. 10.01.1996.


43. Landsteiner K., Jacobs J. Studies on the sensitization of animals with simple chemical compounds. J. Exp. Med. 1936; 64: 625-639.


44. Landsteiner K. The specificity of serological reactions. Cambridge, Massachusetts: Harvard Univ. Press; 1945.


45. Химическая энциклопедия в пяти томах. Т. 2. / под ред. И.Л. Кнунянц и др. М.: Советская энциклопедия, 1990: 671 с.


46. Hunter K.W., Jr., Lenz D.E., Brimfield A.A., Naylor J.A. Quantification of the organophosphorus nerve agent soman by competitive inhibition enzyme immunoassay using monoclonal antibody. FEBS Letters. 1982; 149(1): 147-151.


47. Lenz D.E., Yourick J.J., Dawson J. Sh., Scott J. Monoclonal antibodies against soman: characterization of soman stereoisomers. Immunol. Letters. 1992;


31(2): 131 - 135. doi: 10.1016/0165-2478(92)90139-f


48. Wurzburger R., Miller R., Boxenbaum H. et al. Radioimmunoassay of atropine in plasma. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1977; 203(2): 435-441.


49. Yoshiharu K., Toshio O., Kiyoko A. et al. Enzyme immunoassay for cortisol in serum using cortisol 21-amine. Steroids. 1978; 32: 137-144.


50. Pescar B., Spector S. Serotonin: radioimmunoassay. Immunochemistry. 1975; 12: 1340-1342.


51. Прозоровский В.Б., Павлова Л.В. Суслова И.М. Фармакологическая характеристика нового антихолинэстеразного средства аминостигмина. Экспериментальная и клиническая фармакология. 1992; 55(1): 13-16.


52. Беспалов А.Я., Кизимова Г.В., Козлов В.К., Гурьянов Г.А. Гемисукцинат бромистого 2-[N,N-диметил-N-(2-оксиэтил) аммониометил]-3-(N,N-диметилкарбамоил) пиридина в качестве промежуточного продукта для получения синтетических конъюгированных антигенов, специфичных к аминостигмину: Авторское свидетельство СССР ?1593161, приор. 13.12.1988, регистр. в Гос. реестре изобретений 15.05.1990.


53. Dontenwill M., Bricca G., Molines A. et al. Production and characterization of anti-clonidine antibodies not cross-reacting with catecholamine. Eur. J. Pharmacol. 1988; 149(3): 249-255. doi: 10.1016/0014-2999(88)90655-3


54. Dontenwill M., Molines A., Bricca G. et. al. Production and characterization of an iminoimidazoline specific monoclonal antibodies using para-aminoclonidine as antigen. Life Science. 1992; 50(24): 1859-1868. doi: 10.1016/0024-3205(92)90546-2


55. Буркин А.А., Буркин М.А. Иммуноферментный анализ клофелина. Судебно-медицинская экспертиза. 2007; 4: 30-32.


56. Juarrott B., Spector S. Clonidine assay: Patent 4094964 US, Int. Pat. Cl.2 G01N 33/16. /; No 795576, fill. 05.10.1977; publ. 06.13.1978.


57. Scendoni R., Bury E., Ribeiro I.L.A. et al. Vaccines as a preventive tool for substance use disorder: A systematic review including a meta-analysis on nicotine vaccines' immunogenicity. Hum. Vaccin. Immunother. 2022; 18(6): 2140552. doi: 10.1080/21645515.2022.2140552


58. Li F., Cheng K., Antoline J.F. et al. Synthesis and immunological effects of heroin vaccines. Org. Biomol. Chem. 2014; 12(37): 7211-7232. doi: 10.1039/c4ob01053a


59. Matyas G.R., Mayorov A.V., Rice K.C. et al. Liposomes containing monophosphoryl lipid A: a potent adjuvant system for inducing antibodies to heroin hapten analogs. Vaccine. 2013; 31(26): 2804-2810. doi: 10.1016/j.vaccine.2013.04.027


60. Truong T.T., Kosten T.R. Current status of vaccines for substance use disorders: A brief review of human studies. J. Neurol. Sci. 2022; 434: 120098. doi: 10.1016/j.jns.2021.120098


61. McCluskie M.J., Pryde D.C., Gervais D.P. et al. Enhancing immunogenicity of a 3′aminomethylnicotine-DT-conjugate anti-nicotine vaccine with CpG adjuvant in mice and non-human primates. Inter. Immunopharm. 2013; 16(1): 50-56. doi: 10.1016/j.intimp.2013.03.021