К СБОРНИКУ МАТЕРИАЛОВ
Николаева Н.В.
1,2, Нагелькеркен Л.
2, Петров А.М.
1, Столяров И.Д.
1
ОСОБЕННОСТИ ЦИТОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ ПРИ РАССЕЯННОМ СКЛЕРОЗЕ
1 - Институт мозга человека РАН, Санкт-Петербург
2 - Отдел иммунологии и инфекционных заболеваний TNO Prevention and Health, Лейден
В конце семидесятых годов ХХ столетия стало очевидно, что лимфоциты и макрофаги осуществляют широкий спектр действий путем секреции растворимых белков, обладающих гормоноподобной активностью. Эти факторы, первоначально выделенные из супернатантов культур клеток, включают в себя факторы роста, лимфокины, интерфероны и интерлейкины и называются цитокинами. Последующий синтез рекомбинантных цитокинов позволил провести более точный анализ их биологических свойств и функциональных характеристик. Тем не менее, роль многих цитокинов in vivo до сих пор остается неясной из-за их плейотропного действия и взаимоперекрытия их эффектов.
Показано, что определенные субпопуляции CD4+ лимфоцитов характеризуются различным цитокиновым профилем. Тх 1 клетки играют наибольшую роль в иммунных реакциях клеточного типа за счет секреции интерферона-гамма (ИФН-g) и лимфотоксина, тогда как гуморальный иммунитет опосредуется клетками Тх 2 типа, вырабатывающими интерлейкин (ИЛ)-4 и ИЛ-10. За последнее десятилетие были идентифицированы такие дополнительные субпопуляции клеток как Тх 3 и Т-регуляторные лимфоциты (Тр 1), которые вносят свой вклад в поддержание иммунной толерантности, благодаря секреции тиких цитокинов как ИЛ-10 и трансформирующий фактор роста бета (ТФР-b). Эти клеточные субпопуляции дифференцируются из наивных CD4+ Т-клеток в ответ на пептиды, представленные МНС II - позитивными антиген-презентирующими клетками. Определены различные цитокины, детерминирующие развитие Т-хелперов; большое внимание уделяется ИЛ-12 из-за его сильного поляризующего влияния, приводящего к Тх 1 ответу. ИЛ-18 был описан как цитокин, действующий синергично с ИЛ-12 через стимуляцию b-2 субъединицы рецептора ИЛ-12. Субпопуляции Т-хелперов и продуцируемые ими цитокины играют ведущую роль во многих иммунологических заболеваниях. Принимая во внимание тот факт, что Тх 1 и Тх 2 клетки взаимно ингибируют друг друга, обычно считают, что дисбаланс между Т-хелперами первого и второго типов может привести к потере толерантности к аутопептидам и последующему развитию аутоиммунных заболеваний.
В то время как животные модели аутоиммунных заболеваний говорят о четкой роли Тх 1/Тх 2 баланса при аутоиммунных заболеваниях, ситуация в человеческом организме гораздо менее ясна. Частично это обусловлено тем фактом, что уровень цитокинов в жидкостных средах организма не всегда правильно отражает локальный аутоиммунный процесс. Действительно, порой достаточно сложно найти корреляции между идущим в тканях воспалительным процессом , уровнем цитокинов в жидкостях организма и продукцией цитокинов иммунно-компетентными клетками. Кроме того, клинические испытания, направленные на нейтрализацию "вредных" цитокинов, часто ассоциируются с неожиданными побочными эффектами.
Так, экспрессия фактора некроза опухоли (ФНО)-a, считающегося типичным провоспалительным цитокином, и его рецепторов повышена в острых очагах РС. Повышенная экспрессия мРНК ФНО-a также была обнаружена как в мононуклеарах периферической крови, так и в клетках цереброспинальной жидкости. Более того, повышенные уровни этого цитокина коррелируют с тяжестью и прогрессией заболевания. Рекомбинантный рецептор ФНО иммуноглобулин р55 был использован в двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании у больных РС. Целью этого исследования было установить, будет ли введение иммуноглобулина р55 способствовать уменьшению формирования новых бляшек. Тем не менее, лечение не было успешным; напротив, у пациентов, получавших рецептор ФНО, обострения были более частыми по сравнению с больными, получавшими плацебо.
Свидетельство негативной роли другого провоспалительного цитокина, ИФН-g, при РС было получено после попытки применения этого цитокина в качестве антивирусного агента для лечения РС. Клиническое испытание ИФН-g было прекращено из-за существенного утяжеления течения заболевания. Тем не менее, эти данные подтверждают предположение, что РС является Тх 1-обусловленным заболеванием.
В последнее время большое внимание уделяется ИЛ-12 - гетеродимеру, состоящему из двух субъединиц - р35 и р40, которые кодируются независимыми друг от друга генами. Повышенная экспрессия мРНК ИЛ-12р40 была найдена в острых очагах РС. Более того, экспрессия ИЛ12р40 субъединицы сильно повышена в цереброспинальной жидкости и сыворотке больных с прогрессирующим течением заболевания. Также было показано, что мононуклеары периферической крови больных РС экспрессируют повышенные уровни мРНК ИЛ-12р40 во время появления свежих очагов; это увеличение ИЛ12р40 предшествует клиническому обострению заболевания.
Низкие уровни ИЛ-10, как эндогенного ингибитора ИЛ-12, считаются плохим прогностическим признаком для течения Тх 1-обусловленных аутоиммунных заболеваний. Пониженная по сравнению с контролями продукция мРНК ИЛ-10 была продемонстрирована у больных РС; особенно резко снижение мРНК ИЛ-10 наблюдается при вторично-прогрессирующем течении заболевания. Фаза ремиссии, напротив, часто ассоциируется с повышением экспрессии мРНК ИЛ-10.
Роль двух других противовоспалительных цитокинов, ИЛ-4 и ИЛ-13, тесно связанных между собой посредством общего компонента рецептора, недостаточно изучена при РС. Экспрессия мРНК ИЛ-4 почти полностью отсутствует в спинномозговой жидкости пациентов. Тем не менее, очаги РС показывают повышенную экспрессию мРНК ИЛ-4 клетками микроглии и астроцитами, что, возможно, отражает попытку контроля аутоиммунного ответа.
Таким обрзом, несмотря на то, что рассеянный склероз довольно долгое время считался Тх1-опосредованным аутоиммунным заболеванием, роль про- и противовоспалительных цитокинов при данной патологии все еще недостаточно ясна.