Резюме: Янтарная кислота обладает рядом положительных биологических свойств, в том числе, активацией аэробного гликолиза. Изучалась эффективность применения соединения янтарной кислоты в виде препарата "Митомин" в лечении пожилых больных сахарным диабетом тип 2. В группу исследования вошли 26 больных возраста от 60 до 76 лет со стажем диабета 9.15+1.43 года. Все больные были обследованы на наличие поздних диабетических осложнений. Биомедицинские параметры компенсации определяли стандартными методами. Уровень микроальбуминурии измеряли системой "микраль-тест". Исследование параметров качества жизни проводилось с помощью шкалы "Sandoz" для гериатрических больных. Все больные получали митомин 1.5 г/сутки в течение месяца. У 7.69% была верифицирована диабетическая ретинопатия, у 11.54% диабетическая нефропатия, 73.08% диабетическая нейропатия, 46.15% хроническая недостаточность мозгового кровообращения, 11.5% макроангиопатия сосудов нижних конечностей, и у 100% ишемическая болезнь сердца различной степени тяжести. После приема препарата содержащего янтарную кислоту в течение месяца на фоне прежней гипогликемизирующей терапии отмечалась отчетливая тенденция к снижению как тощаковой, так и постпрандиальной гликемии. Наблюдалось снижение порога паллестезии (р<0.001) и достоверное улучшение таких параметров качества жизни, как уровень тревоги, депрессии, эмоциональной лабильности и нарушения кратковременной памяти. Таким образом, прием митомина положительно влияет на состояние углеводного обмена у пожилых больных сахарным диабетом тип 2. Митомин обладает периферическим нейропротекторным действием, что выражается в купировании специфических жалоб и улучшения вибрационной чувствительности у больных. Прием митомина приводит к улучшению параметров качества жизни, нормализуя мнестические функции и расстройства эмоциональной сферы, что свидетельствует о его центральном нейропротекторном действии.

В последние десятилетия отмечается неуклонный рост числа больных диабетом преимущественно за счет роста численности пожилых пациентов больных сахарным диабетом тип 2 (10). Данные пациенты уже на момент верификации диагноза диабет, как правило, уже имеют диабетические осложнения, прежде всего макроангиопатии коронарных и церебральных сосудов, а также диабетическую нейропатию, как центральную, так и периферическую. Под действием гипергликемического фактора на фоне манифестированного диабета течение этих осложнений ускоряется, что приводит к инвалидизации и преждевременной смерти (5).
Имеющиеся препараты для лечения диабетических осложнений отличает высокая стоимость курсового лечения и короткий период последействия. В то же время, приходится учитывать полиморбидность гериатрического пациента и его социальную незащищенность. Таким образом, идеальный препарат для лечения поздних диабетических осложнений, по возможности, помимо основного действия должен обладать терапевтическим эффектом по отношению к другим возраст-ассоцированым заболеваниям пожилого больного и иметь низкий коэффициент стоимость/эффект.
В настоящее время внимание исследователей привлекают препараты на основе янтарной кислоты. Янтарная кислота (ЯК) ее соли и эфиры - сукцинаты, являются универсальным внутриклеточным метаболитом. ЯК является продуктом пятой и субстратом шестой реакции цикла Кребса (трикарбоновых кислот). Окисление ЯК осуществляет фермент - сукцинатдегидрогеназа, которая находится на внутренней мембране митохондрий и функция, которой не зависит от системы НАД/НАДН+, что позволяет сохранять энергосинтезирующую функцию митохондрий в условиях гипоксии. В условиях гипоксии ЯК снижает повышенную концентрацию других интермедиатов цикла - лактата, пирувата и цитрата (3).
Янтарная кислота является перспективным геропротектором, класса антиоксидантов, что проявляется в опытах на животных увеличением максимальной продолжительности жизни и значительным снижением развития спонтанных опухолей (1).
ЯК обладает инсулинотропным действием, т.е. способностью усиливать как синтез, так и секрецию инсулина. Причем данные эффекты не опосредуются клеточными рецепторами, а происходят вследствие включения ЯК в метаболизм клетки. Стимуляция секреции инсулина ?-клетками обеспечивается за счет активации фермента Na+/K+ -аминотрансферазы, и не зависят от концентрации глюкозы во внеклеточной среде. Таким образом, инсулинотропное действие ЯК более физиологическое, чем непосредственных стимуляторов экзоцитоза (производных сульфанилмочевины), длительное неконтролируемое применение которых может способствовать истощению инсулинпродуцирующей способности ?-клеток (9;11). С другой стороны ЯК снижает проявления инсулинрезистентности тканей посредством воздействия на цикл Кребса и тем самым, снижая концентрацию в крови недоокисленных продуктов метаболизма - лактата, пирувата, аминокислот, неэстерифицированых жирных кислот, цитрата, а также ацетоацетата. Это приводит к компенсации метаболического ацидоза при диабете и восстановлению кислородтранспортной функции гемоглобина и чувствительности тканей к инсулину (3).
Антистрессорное и нейротропное действие ЯК заключается в участии в цикле Робертса (?-аминобутиратный шунт), при работе которого в нервной ткани из ЯК может образовываться ?-аминомасляная кислота (ГАМК), универсальный тормозной медиатор, количество которого при диабете может резко снижаться вследствие гипергликемии и усиления перекисного окисления липидов. При острой гипоксии мозга в эксперименте ЯК уменьшала размеры ишемических повреждений и повышала выживаемость животных, ослабляя деструкцию нейронов, снижая содержание свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов (2, 4).
Кардиотропные эффекты ЯК обусловлены активацией сукцинатдегидрогеназы, и как следствие, увеличение ресинтеза АТФ в кардиомиоцитах и снижением уровня жирных кислот в участке ишемии, что проявляется антиартмическим действием ЯК, стабилизацией коронарного кровотока и ограничением зоны некроза в миокарде (7; 8). Также противоишемический эффект ЯК обусловлен восстановлением ключевого фермента дыхательной цепи цитохромоксидазы (6).
ЯК входит в целый ряд лекарственных форм, в которых используется антиоксидантаная, алкопротекторная, актопротекторная и антигипоксическая направленность действия ЯК. Наиболее перспективным в контексте диабета является сочетание ЯК с аскорбиновой кислотой, что реализовано в препарате "Митомин". Многочисленные положительные эффекты ЯК реализованные в клинической практике и их очевидная антидиабетическая направленность явились мотивацией для изучения действия препарата "Митомин" в гериатрической практике у больных сахарным диабетом тип 2.


Материалы и методы.

В рамках открытого клинического эксперимента было обследовано 28 больных, из них 24 женщины и 4 мужчин в возрасте от 60 до 76 лет с различным стажем диабета. На момент исследования все больные находились в состоянии компенсации диабета. Все больные получали препарат "Митомин" (ПЦ НПО "Биофизика") содержащий 0.1 г янтарной кислоты, 0.35 г фруктозы и 0.05 г аскорбиновой кислоты. Препарат назначался в суточной дозе 1.5 г (3 таб.) на 3 приема после еды, курс лечения продолжался 1 месяц. В ходе лечения двое больных (1 мужчина и 1 женщина) выбыли из исследования в связи с появлением жалоб гастритического характера на фоне приема препарата. Данные изменения не потребовали специального лечения, и после отмены препарата самопроизвольно исчезли в течение 2 недель. У обоих больных в отдаленном анамнезе имелись указания на болезни желудка (хронический гастрит, язвенная болезнь желудка).
В группу анализа вошли 26 больных возраста от 60 до 75 лет со средним стажем диабета 9.15 года. Средний индекс массы тела составил 29.45 кг/м?. Все больные имели диагноз сахарного диабета тип 2, из них 24 пациента получали лечение таблетированными сахароснижающими препаратами и/или диетотерапией и 2 человека находились на инсулинотерапии. В ходе исследования корректировка гипогликемизирующей терапии не потребовалась и целенаправленно не проводилась для соблюдения чистоты эксперимента.
В процессе исследования использовался метод клинического наблюдения при общеврачебном осмотре с заполнением специальной анкеты гериатрического больного сахарным диабетом. При сборе анамнеза обращалось внимание на переносимость голода и субъективные ощущения в нижних конечностях, а также самочувствия в целом. Переносимость голода оценивалась по 3-х бальной системе: 1 балл - чувство насыщения после еды на фоне рекомендуемой диеты; 2 балла- пациент не переносит 3-4 часовые паузы в приеме пищи; 3 балла - булимия. Все больные были обследованы на наличие поздних диабетических осложнений клинико-инструментальными методами. Наличие и степень диабетической ретинопатии определяли с помощью фундоскопии. Диабетическую нефропатию определяли по наличию и степени протеинурии, а также уровню креатинина и мочевины в сыворотке крови. Обследование стопы включало в себя определение уровня вибрационной чувствительности и магистрального кровотока. Наличие хронической недостаточности мозгового кровообращения осуществлялось при неврологическом осмотре и подтверждалось доплерографией сосудов головного мозга. Уровень микроальбуминурии измеряли системой "Микраль-тест" ("Boehringer Mannheim"). Биомедицинские параметры компенсации оценивали стандартными методами. Кровь для исследования забирали утром натощак от 8 до 10 часов. Исследование параметров качества жизни проводилось с помощью шкалы "Sandoz" для гериатрических больных.
Статистический анализ: Полученные данные выражались как среднее и стандартная ошибка среднего (M+/-m). Достоверность различий оценивалась с помощью методов вариационной статистики и t-критерия Стьюдента. Значения р менее 0.05 принимались как статистически достоверные.


Результаты и их обсуждение.

Возраст обследованных больных сахарным диабетом тип 2 включенных в исследование составил 66.58+/-0.77 лет (Табл.1). Данная категория пациентов относится к гериатрическому профилю и по классификации ВОЗ соответствует пожилому возрасту. Все больные имели избыток массы тела, и средний индекс массы тела в группе составил 29.45+/-0.90 кг/м?. Данное явление характерно для фенотипа больного сахарным диабетом тип 2, в том числе и в пожилом возрасте. Длительность диабета в среднем составила 9.15+/-1.43 лет, таким образом, дебют диабета у обследованных лиц наблюдался преимущественно после 50 лет. 38.5% больных находились на монотерапии диетой, 53.8% получали таблетированные сахароснижающие средства и 7.69% получали инсулинотерапию. В нашем исследовании диабетическая ретинопатия наблюдалась только в двух случаях и имела характер 1 стадии (простой). В обоих случаях пациенты получали лечение инсулином. Диабетическая нефропатия диагностировалась у пациентов на инсулинотерапии, а также у больной получающей таблетированные сахароснижающие средства. В одном случае проявление осложнения расценивалось как 2 стадия нефропатии, т.е. стадия транзиторной протеинурии, а в остальных случаях верифицировалась 1 стадия. Частым поздним осложнением явилась диабетическая нейропатия, которая определялась у 73.08% больных, и по частоте уступала только коронарной болезни.

Таблица 1 Общая характеристика больных (п= 26)

Возраст(лет)		66,58+/-0,77
Пол (ж/м)		23/3
ИМТ(кг/м2)		29,45+/-0,90
Стаж диабета (лет)		9,15+/-1,43
Лечение (диета / таблетки / инсулин)		10/14/2
Диабетическая ретинопатия (%)		7,69
Диабетическая нефропатия (%)		11,54
Диабетическая нейропатия (%)		73,08
ХНМК (%)		46,15
МАНК (%)		11,54
ИБС (%)		100

Примечание. ХНМК - хроническая недостаточность мозгового кровообращения; МАНК - макроангиопатия нижних конечностей; ИБС - ишемическая болезнь сердца.

Таблица 2 Некоторые метаболические параметры обследованных лиц (п= 26)

Параметры		До лечения		После лечения
Гликемия натощак (ммоль/л)		7,25+/-0,54		6,47+/-0,34
Гликемия через 2 ч после еды (ммоль/л)		9,72+/-0,67		8,43+/-0,49
Холестерин (ммоль/л)		5,95+/-0,29		5,67+/-0,23
Фибриноген (г/л)		3,36+/-0,36		3,37+/-0,36
Креатинин (мкмоль/л)		78,94+/-3,83		79,73+/-3,32
Протромбиновый индекс(%)		91,65+/-1,89		89,51+/-1,79

Таблица 3 Некоторые клинико-инструментальные параметры обследованных лиц (п= 26)

Параметры		До лечения		После лечения
Вибрационная чувствительность (у.е.)
1 палец стопы		2,94+/-0,З1*		4,48+/-0,З1*
медиальная лодыжка		3,15+/-0,05*		4,50+/-0,20*
Уровень микроальбуминурии (мг/л)		30,0+/-10,3		30,0+/-10,3
Переносимость голода (%):
2 балла		38,46		30,77
3 балла		3,8		0

^*р<0,001.

больные имели избыток массы тела, и средний индекс массы тела в группе составил 29,45+/-0,90 кг/м . Данное явление характерно для фенотипа больного сахарным диабетом тип 2, в том числе и в пожилом возрасте. Длительность диабета в среднем составила 9,15+/-1,43 лет, таким образом, дебют диабета у обследованных лиц наблюдался преимущественно после 50



В процессе лечения у больных получающих препарат "Митомин" наблюдалось существенное снижение тощаковой гликемии, причем без изменения дозировки сахароснижающих средств (Табл.2). Аналогичным образом отмечалось снижение уровня постпрандиальной гликемии после лечения (9.72+/-0.67 vs. 8.43+/-0.49 ммоль/л, NS.). Влияния на жировой обмен отмечено не было, так уровень холестеринемии после лечения практически не изменился (5.95+/-0.29 vs. 5.67+/-0.23 ммоль/л, NS). Уровень маркера нарушения гемостаза, что является одной из важнейших составляющих патогенеза осложнений диабета, фибриногена, в процессе лечения остался без изменений (3.36+/-0.36 vs. 3.37+/-0.36 г/л, NS). Содержание креатинина в сыворотке крови также не изменилось (78.94+/-3.83 vs. 79.73+/-3.32 мкмоль/л;NS). Таким образом, после лечения "Митомином" у больных сахарным диабетом отмечалось улучшение углеводного обмена без отрицательной динамики со стороны липидного обмена и системы гемостаза.
По данным клинико-инструментальных методов обследования (Табл.3) у больных после лечения наблюдалось значительное улучшение состояния диабетической нейропатии выразившееся в снижении уровня вибрационной чувствительности (p<0.001). По-видимому, практически значимым оказалось терапевтическая направленность янтарной кислоты на утилизацию в цикле Кребса маркеров псевдогипоксии (лактата и других), что приводит к коррекции метаболического ацидоза свойственного диабету, а также торможение образования свободных радикалов и продуктов перекисного окисления липидов образующихся при ишемии в нервной ткани (3;4). Необходимо заметить, что пациенты после лечения активно отмечали улучшение самочувствия, в частности, ощущение бодрости, исчезновения судорог, парастезий и онемения нижних конечностей.
Уровень микроальбуминурии после курсового приема соединения янтарной кислоты в течение месяца остался без изменений (30.0 +/-10.3 мг/л). По-видимому, данные патологические изменения требуют более выраженных терапевтических усилий и времени лечения.
При исследовании такого важного клинического критерия как переносимость голода, а точнее ощущение сытости в период между приемами пищи, было обнаружено отчетливое улучшение этого параметра у ряда больных. Данный феномен может быть объяснен с позиций улучшения чувствительности периферических тканей к инсулину и снижению инсулинемии под действием ЯК (3), что подтверждается снижением уровня тощаковой и постпрандиальной гликемии после курсового лечения.

При изучении показателей качества жизни (Табл.4) было отмечено значительное улучшение мнестических составляющих, таких как нарушение кратковременной памяти (3.31+/- 0.26 vs. 2.62+/- 0.20; p<0.005). Также наблюдалось достоверное улучшение параметров характеризующих эмоциональную сферу, таких как депрессия (2.62+/- 0.20 vs. 1.77+/- 0.15 p<0.001), эмоциональная лабильность (2.23+/- 0.15 vs. 1.62+/- 0.05; p<0.001) и тревога (3.27+/- 0.26 vs. 2.46+/- 0.15 p<0.01). Таким образом, данные изменения могут свидетельствовать об улучшении интегрального функционирования больных, что по-видимому, объясняется как улучшением течения диабета в целом, так и возможным центральным нейропротекторным эффектом янтарной кислоты, участие которой в цикле Робертса приводит к продукции универсального тормозного регулятора ГАМК (8). Необходимо заметить, что данные терапевтические характеристики весьма важны для практической диабетологии, поскольку диабетическая энцефалопатия (церебральная дисфункция) является существенным осложнением диабета в пожилом возрасте (5).

Таблица 4 Некоторые параметры качества жизни по шкале "Sandoz" (n= 26)

Параметр качества жизни (баллы)		До лечения		После лечения
Нарушение кратковременной памяти		3,31+/-0,26		2,62+/-0,20
Депрессия		2,62+/-0,20*		1,77+/-0,15*
Эмоциональная лабильность		2,23+/-0,15*		1,62+/-0,05*
Тревога		3^0,26"		2,46+/-0,15V

^*р<0,01, р<0,001, р<0,005.

Таким образом, "Митомин" в апробированных дозировках может быть рекомендован для лечения пожилых больных сахарным диабетом тип 2 имеющих осложнения в виде диабетической нейропатии. Следует заметить, что больные с указанием на наличие в анамнезе болезней желудка требуют строго индивидуального подхода. Применение препарата позволяет существенно улучшить качество жизни пожилых больных сахарным диабетом тип 2 и снизить тяжесть проявления диабетической периферической нейропатии. Препарат "Митомин" обладает периферическим нейропротекторным действием, что проявляется снижением степени тяжести диабетической периферической нейропатии, а также, по-видимому, и центральным нейропротекторным действием, что проявляется улучшением психоэмоциональных параметров качества жизни. Сочетание в препарате янтарной кислоты с витамином С (аскорбиновой кислотой), известным антиоксидантными и мембраностабилизирующими свойствами, по нашим данным позволяет усилить терапевтический эффект при лечении больных диабетом.

Выводы:

1. Прием препарата "Митомин" положительно влияет на состояние углеводного обмена у пожилых больных сахарным диабетом тип 2.
2. Препарат "Митомин" обладает периферическим нейропротекторным действием, что выражается в купировании специфических жалоб и улучшении показателей вибрационной чувствительности у больных с периферической диабетической нейропатией.
3. Прием препарата "Митомин" приводит к улучшению параметров качества жизни, нормализуя мнестические функции и расстройства эмоциональной сферы у пожилых больных сахарным диабетом тип 2.

Литература

1. Анисимов ВН. : Средства профилактики преждевременного старения// Успехи геронтологии 2000, вып.4, 55-74
2. Ваизов ВХ, Плотникова ТМ, Якимова ТВ, Ваизова ОЕ, Саратиков АС.: Сукцинат аммония -эффективный корректор циркуляторной гипоксии мозга// Бюл. эксп. биол. и мед.-1994; 68(9):276-278
3. Ивницкий Ю.Ю., Головко А.И., Софронов Г.А.: Янтарная кислота в системе средств метаболической коррекции функционального состояния и резистентности организма. СПб, Лань, 1998, 82 с.
4. Мутускина ЕА, Заржецкий ЮВ, Трубина ИЕ. и др. : Влияние янтарной кислоты на постреанимационную патологию ЦНС и организма в целом//Анестезиология и реаниматология.-1996; 5:61-63
5. Один В.И., Пушкова Э.С., Беликова Т.В.: Сахарный диабет в гериатрической практике.- СПб., 2000, 64 с.
6. Саакян И.Р., Саакян А.Г.: Двойная реципрокная регуляция системы окисления сукцината в митохондриях сердца и печени в условиях патологии//Вопросы медицинской химии - 1998, 44(2): 151-157
7. Сергеев ВП, Снегирева ГВ, Гукасов ВМ. И , Гацура ВВ.: Соотношение антиоксидантного и противоишемического эффектов некоторых энергообеспечивающих средств// Бюл.эксп.биол. и мед. 1991;62 (10): 381-382
8. Терапевтическое действие янтарной кислоты/Под ред.М.Н. Кондрашевой , Пущино: Институт Биофизики АН СССР, 1976, 234 с.
9. Malaisse W.J., Rasschaert J, Villanueve-Penacarrillo ML, Vaverde I.: Respiratory, ionic and functional effects of succinate esters in pancreatic islets// American Journal of Physiology, 1993; 264 (3): 428-434
10. Wingard DL, Sinsheimer P, Barrett-Connor EL. et al.: Community-based study of prevalence of NIDDN in older adults// Diabetes Care 1990;13 (Suppl.2):3-8
11. Zhang T.M. , Bjorkling F, Malaisse W.I.: In vivo stimulation of insulin secretion by novel esters of succinic acid// Horm. Metab. Res. 1995;27(5):251-252

Diabetes mellitus in elderly: succinate in the treatment of diabetic neuropathy
Odin VI, Belikova TV, Pushkova ES.
St.Petersburg's Geriatric City Center

OBJECTIVE: To investigate the influence of the succinic acid treatment on geriatric patients with type 2 diabetes. Succinic Acid has some positive biological properties. One of its is a neglecting of an aerobic glycolysis. RESEARCH DESIGN AND METHODS: In this study we evaluated the efficacy of the combination of the succinic acid ("MITOMIN") on treating of diabetic neuropathy of geriatric patients with type 2 diabetes. The analysis was carried out using 26 patients (aged 60-76 years). The duration of diabetes was 9,15~1,43 years. Biomedical parameters were measured by standard methods; microalbuminuria was measured by "Micral-Test". Quality of life (psychosocial disorders) was estimated with the help of "SANDOS"-scale for geriatric assessment. The therapy was assigned 1,5 g. of mitomin per day during month . All patients were examined on having late diabetic complications:7,69% - had diabetic retinopathy; 11,54% - diabetic nephropathy; 73,08% - diabetic neuropathy; 46,15% - chronic failure of brain vessels; 11,5% - macroangiopathy of lower extremities and 100% had ischeamic heart disease of different levels. RESULTS: Mitomin therapy improved basal and postprandial glycemic control (NS), variance of pallesthesia (p<0,001), parameters of quality of life,i.e. depression (p<0,001), anxiety (p<0,01), short memory (p<0,05) and emotionality (p<0,001). CONCLUSIONS: Mitomin therapy plays a positive role in management of elderly patients with type 2 diabetes. It improves glycemic control, pallestesia and quality of life. Combination of succinic acid renders central and peripheral neuropathy protective efficacy.