Сегодня много говорится о неудовлетворительных результатах лечения рака яичников, причем даже наиболее эффективная комбинация таксола с цисплатином, несмотря на значительную частоту ремиссий обусловила при III стадии лишь 27% 5-летней выживаемости. Основная причина неудач кроется в первичной и вторичной резистентности к химиотерапевтическим агентам, в частности, к цисплатину.
Среди различных путей решения проблемы резистентности видное место занимает поиск препаратов платины, не обладающих перекрестной с цисплатином резистентностью. Из изученных в этом отношении цисплатина, карбоплатина, ироплатина, зениплатина, лобоплатина ни один не оправдал возложенных на них надежд. Известное исключение составил синтезированный Kidani et al. в 1976 г. препарат оксалиплатин (транс-I-диаминоциклогексан платины, водный дериват 1,2 диаминоциклогексана платины), наиболее известный как элоксатин, выпускаемый в настоящее время фирмой Sanofi SA.
Исследование оксалиплатина показало, что препарат обладает равной или большей по сравнению с цисплатином противоопухолевой активностью в отношении опухолей яичников, кишки, молочной железы, лейкемии и некоторых других.
Исследование платиновых производных диаминоциклогексана в Национальном раковом институте США показало, что они представляют собой отдельную оригинальную группу противоопухолевых препаратов, отличающуюся от цис- и карбоплатины по клеточным мишеням, механизмам действия, механизмам резистентности и, таким образом, могут быть потенциально эффективны при резистентности к цис- и карбоплатине. Действительно, по данным Rixe et al. (1996) оксалиплатин показал полное отсутствие перекрестной резистентности с цисплатином или небольшую ее степень при раке яичников, кишки и ряде других опухолей.
Клинические исследования у больных распространенным раком яичников, резистентным к цисплатину, подтвердили эффективность оксалиплатина. В одном из первых сообщений Misset et al. (1991) констатировали эффект у 28% резистентных к цисплатину больных.
В более представительном сообщении Chollet et al. (1996) анализированы результаты лечения 35 подобных больных. Оксалиплатин в дозе 100-130 мг/м2 применяли в виде 2-часовой инфузии каждые 3 недели. Частичный эффект достигнут у 29% больных, в том числе у 46% относительно чувствительных к цисплатину. Средняя выживаемость составила 12 мес.

Близкий к этому результат у больных распространенным раком яичников, подвергшихся предварительно нескольким линиям платиновой терапии, а часть из них и лечению таксолом, отмечен Dieras et. Al. (1998). Частота ремиссий по данным этих авторов составила 30%.

Табл.1. Монохимиотерапия оксалиплатином при распространеном раке яичников.
(Dieras et. al, 1998)

	Число больных	CR	PR	MR	SD	PD
Чувствительные к цисплатине	17	1	7	4	4	1
Резистентные к цисплатине	13	-	1	-	4	8
Всего	30	1	8	4	8	9

Общий эффект 9/30=30%

Токсичность оксалиплатина была тщательно изучена и представляет особый интерес благодаря ряду особенностей. Это хорошо видно на примере данных Chollet.

Табл.2. Токсичность оксалиплатина при лечении распространенного рака яичников (% больных).
(Chollet et. al, 1996)

	Степень токсичности (WHO)
	0	1	2	3	4
Лейкопения	53	29	17	0	0
Нейтропения	50	35	15	0	0
Анемия	21	50	17	6	6
Тромбоцитопения	76	6	9	9	0
Тошнота, рвота	35	17	35	13	0
Диарея	79	9	3	9	0
Нейротоксичность	21	61	15	3	0

35 больных распространенным раком яичников, предварительно леченных препаратами платины, получили в среднем по 5 циклов в дозе 100-130 мг/м2; как следует из приведенных данных, лейкопения была не более 2 степени, несмотря на то, что 17% больных предварительно подверглись высокодозной химиотерапии с пересадкой костного мозга. Анемия и тромбоцитопения встретились у незначительного числа больных, так же, как и диарея, рвота и тошнота. Нефротоксичности не отмечалось. В то же время у большинства больных наблюдалась нейротоксичность1-2 степени, а у одной пациентки - 3-й степени. Как отмечено большинством авторов, нейротоксичность после оксалиплатина носит особый характер, проявляясь только в виде сенсорной нейропатии-парестезии, чувства онемения, нарушения проприцетивной чувствительности, поражая, как правило, конечности и периоральную область.
Явления эти начинаются вскоре после введения оксалиплатина и длятся несколько минут, однако могут возобновиться на следующий день или неделю, усиливаясь на холоде. Нейросимптоматика может кумулировать от цикла к циклу, однако у 82% больных она в течение нескольких месяцев полностью исчезает и, таким образом, носит преходящий характер с благоприятным исходом. Обращает на себя внимание тот факт, что у больных, имевших проявления нейротоксичности после цисплатины, введение оксалиплатина не приводит к ее усилению. Свойственные же цисплатине токсические проявления в виде миелотоксичности, нефро- и ототоксичности, выраженной тошноты и рвоты при введении оксалиплатина мало выражены, делая профиль токсичности оксалиплатина весьма благоприятным для различных комбинаций химиотерапевтических препаратов.
После подтверждения эффективности оксалиплатина у больных распространенным раком яичников, резистентным к цисплатину, естественным было сопоставление его противоопухолевой активности с общепринятым у больных подобного рода паклитакселом. Это было осуществлено ЕОРТС в рандомизированном исследовании II фазы. Оксалиплатин и паклитаксел были применены в общепринятых режимах. Около 70% больных каждой группы были резистентны к цисплатину. Результаты лечения в обеих группах оказались равными в отношении частоты ремиссии, средней ее продолжительности и средней выживаемости больных.

Табл.3. Сопоставление эффективности оксалиплатина и паклитаксела. Рандомизированное исследование II фазы EORTC, 1998г.

Режим химиотерапии	Число боль- -ных	Эффект		Общий ответ (%)	Ср. продолжи тельность ремиссии, нед.	Ср. выжива емость, нед.
		Чувствитель- -ные к цисплатину	Резистентные к цисплатину
L-OHP 130 мг/м2 - 2 часа через 3 нед.	45	5/13	2/32	16	12	41
Paclitaxel 175 мг/м2 - 3 часа через 3 нед.	41	2/10	5/31	17	14	35

В токсических проявлениях паклитаксела, как и следовало ожидать, преобладали нейтропения, алопеция, в меньшей мере моторная и сенсорная нейротоксичность; тогда как для оксалиплатина была характерна сенсорная нейропатия (9% - 3-4 степени), а нейтропении и аллопеции не наблюдалось. Таким образом, эффективность оксалиплатина у рефрактерных к цисплатине больных приближается к эффективности паклитаксела при более благоприятном профиле токсичности.
Успешное применение оксалиплатина в режимах химиотерапии II линии позволило использовать его и при химиотерапии I линии. В многоцентровом исследовании были сопоставлены оксалиплатин в дозе 130 мг/м2 и цисплатин в дозе 100 мг/м2, оба препарата сочетались с циклофосфаном в дозе 1000 мг/м2 .

Табл.4. Сопоставление эффективности оксалиплатина и цисплатина в комбинации с циклофосфаном у первичных больных распространенным раком яичников.
Многоцентровое исследование II-III фазы. Misset et al., 1997

Режим химиотерапии	Число больных	Общий ответ (%)	Ср. продолжительность ремиссии, мес.	Ср. выживаемость, мес.
L-OHP 130 мг/м2 + Ctx 1 г/м2 iv	85	51 (CR 34%)	11,9	20,9
DDP 100 мг/м2 + Ctx 1 г/м2 iv	92	65 (CR 40%)	13,2	26,2

Общий ответ составил, соответственно, 51% и 65%, в том числе полных ремиссий 34% и 40%; длительность ремиссий и выживаемость были одинаковыми. Преобладающая токсичность в группе больных, леченных оксалиплатином, была представлена сенсорной нейропатией, а цисплатином - нейтропенией. Таким образом и у первичных больных распространенным раком яичников оксалиплатин в качестве компонента полихимиотерапии I линии оказался сопоставимым по эффекту с достаточно высокой дозой цисплатины при лучшей переносимости.
Интерес представляет также применение комбинации оксалиплатина с паклитакселом у больных распространенным раком яичников после 2-3 линий платиновой терапии (Favre et al? 1999). Комбинация обусловила общий ответ 50%, в том числе 17% полных клинических ремиссий. Токсичность была вполне приемлемой: нейтропения 3-4 степени наблюдалась у 11%, нейротоксичность - у 24% больных.

Табл.5. Эффективность оксалиплатина в комбинации с паклитакселом у больных рефрактерным к цисплатину распространенным раком яичников.
Falvre S. et al., 1998

Режим химиотерапии	Число больных	CR	PR	Общий ответ
L-OHP 130 мг/м2 Paclitaxel 175 мг/м2 через 3 нед.	18	3 (17%)	6 (33%)	9 (50%)

Нейротоксичность 3 - 4 ст. - 11%
Нейтропения 3 - 4 ст.- 24%

С учетом различия профиля токсичности была предпринята попытка интенсифицировать платиновую терапию с помощью комбинации оксалиплатина и цисплатина у больных раком яичников в качестве 2-3 линии химиотерапии после лечения препаратами платины, а у части больных и таксолом (Soulie et al.). Оксалиплатин применяли в дозе 130 мг/м2 , цисплатин вводили в тот же день в дозн 100 мг/м2 . Общий ответ составил 40%, у больных со вторичной резистентностью к цисплатине - 27%.Дозолимитирующей токсичностью была кумулирующая сенсорная нейропатия; у больных, получивших 5 и более циклов она развилась в 87% наблюдений, однако явления эти полностью проходили. Миелосупрессия была выраженной у трети больных, значительной нефро- и гастроинтестинальной токсичности не было.

Табл.6. Эффективность комбинации оксалиплатина и цисплатина у больных распространенным раком яичников после 2-3 линий химиотерапии.

Чувствительность к цисплатину	Число больных	CR	PR	Общий ответ
Чувствительные	12	2	5	7
Первично-рефрактерные	2	0	0	0
Вторично-рефрактерные	11	0	3	3
Всего	25	2 (8%)	8 (32%)	10 (40%)

Несмотря на большую частоту сенсорной нейропатии 3-4 степени, благоприятный ее исход позволяет считать токсичность приемлемой, а противоопухолевый эффект с учетом предшествующих безуспешных режимов платиновой химиотерапии, удовлетворительным.
В настоящее время на подходе результаты других комбинаций оксалиплатина например, с карбоплатиной, с цисплатином и паклитакселом, однако опубликованные уже данные убедительно свидетельствуют о том, что оксалиплатин - препарат платины с противоопухолевой активностью, сопоставимой с эффективностью цисплатина и приближающийся к активности таксола, при благоприятном профиле токсичности, позволяющем применять его в широком диапазоне комбинаций химиотерапевтических препаратов, в том числе и у резистентных к цисплатину больных.

Литература:

1. Kidani Y., Inagaki K., Tsugagoshi S. Examination of antitumoral activities of platinum complexes of 1,2-diaminocyclohexane - diamine isomers and their related complexes. // Gann., 67: 921-2, 1976.
2. Rixe O., Ortuzar W., Alvarez M. et al. Oxalipatin, tetraplatin, cisplatin and carboplatin: spetrum of activity in drug-resistant cell lines and in the cell lines of the National Cancer Institute's Anticancer Drug Screen Panel. // Biochem. Pharmacol, 52: 1855-65, 1996.
3. Misset J.L., Kidani Y. et al. Oxaliplatinum (l-OHP): experimental and clinical studies. // In Howell S.B., ed.: Platinum and other metal coordination compounds in cancer chemotherapy. NY, Pienum Press, 1991.
4. Misset J.L., Chollet P. et al. Multicentric phase II-III trial of oxaliplatin (LOHP) versus cisplatin (P) both in association with cyclophosphamide (C) in the treatment of advanced ovarian cancer (AOC): toxicity efficacy results. // Proc. ASCO, 16 (33 Meet): 354a, 1997.
5. Chollet P., Bensmaine M.A., Brienza S. et al. Single agent activity of oxaliplatin in heavily pretreated advanced epithelial ovarian cancer. // Ann. Oncol, 7: 1065-1070, 1996.
6. Dieras V., Bougnoux P., Petit T. et al. Oxaliplatin (L-OHP) phase II study in platinum pretreated advanced ovarian cancer (AOC): preliminary results.// XXXIV annual meeting of ASCO, LA, 1998.
7. Favre S., Kalla S. et al. Oxaliplatin and paclitaxel combination in patients with platinum-pretreated ovarian carcinoma: an investigator-originated compassionate-used experience. // Ann. Oncol., 10(9): 1125-8, 1999.
8. Soulie P., Bensmaine A., Garrino C. et al. Oxaliplatin/cisplatin (L-OHP/CDDP) combination in heavily pretreated ovarian cancer. // Eur. J. Cancer, v. 33, N9, pp. 1400-1406, 1997.