Эффективность таргетных лекарственных препаратов как средства эрадикации и контроля за остаточным опухолевым клоном у больных хроническим лимфолейкозом Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Эффективность таргетных лекарственных препаратов как средства эрадикации и контроля за остаточным опухолевым клоном у больных хроническим лимфолейкозом

Волошин С.В., Кувшинов А.Ю., Бессмельцев С.С., Михалева М.А., Гарифуллин А.Д., Криволапов Ю.А., Белякова Е.А., Бубнова Л.Н., Ругаль В.И., Богданов А.Н., Чечеткин А.В.

1Федеральное государственное бюджетное учреждение "Российский научно-исследовательский институт гематологии и трансфузиологии Федерального медико-биологического агентства", 2-я Советская ул., д. 16, Санкт-Петербург, Россия, 191024, тел. 88127170797, rniiht@mail.ru
2Федеральное государственное бюджетное военное образовательное учреждение высшего образования Военно-медицинская академия имени С.М. Кирова Министерства обороны Российской Федерации, ул. Академика Лебедева, д. 6, Санкт-Петербург, Россия, 194044, тел. 88122923201
3Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Северо-Западный государственный медицинский университет имени И.И. Мечникова" Министерства здравоохранения Российской Федерации, Пискаревский пр., д.47, Санкт-Петербург, Россия, 195067, тел. 88123035000, rectorat@szgmu.ru
4Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Санкт-Петербургский государственный университет", Университетская набережная, д. 7/9, Санкт-Петербург, Россия, 199034, spbu@spbu.ru
5Санкт-Петербургское государственное учреждение здравоохранения Городская больница N40

Резюме
Применение комбинаций современных лекарственных препаратов для лечения хронического лимфолейкоза (ХЛЛ) способствует достижению более глубоких и длительных ремиссий. Тем не менее, в организме больного, достигшего даже полной ремиссии, могут оставаться остаточные опухолевые клетки - минимальная остаточная болезнь (МОБ). С клинической точки зрения, оценка МОБ ХЛЛ доказала свою независимость в качестве прогностического маркера выживаемости. Стандартизированными и наиболее часто применяемыми методами оценки остаточного опухолевого клона при ХЛЛ являются многоцветная проточная цитометрия (ПЦ) и аллель-специфичная полимеразная цепная реакция тяжелых цепей иммуноглобулинов (АС-IGH-ПЦР). Мониторинг остаточных опухолевых клеток представляет особый научный интерес ввиду возможности разработки и внедрения МОБ-адаптированной терапии ХЛЛ. Цель исследования. Оценить статус минимальной остаточной болезни у пациентов с хроническим лимфолейкозом, получавших в программах лечения таргетные лекарственные препараты. Материалы и методы. В исследование по оценке эффективности применения программной терапии с включением таргетных препаратов (ибрутиниба и венетоклакса) и стандартной иммунохимиотерапии у больных ХЛЛ было включено 85 пациентов. Группа 1 (n=28) - пациенты, получавшие терапию с включением ибрутиниба и/или венетоклакса. Группа 2 (n=57) - пациенты, получавшие стандартную химиотерапию (BR, FCR). Оценка МОБ проводилась при помощи 4-цветной ПЦ на образцах костного мозга (КМ). Результаты. В ходе исследования значимые различия в частоте достижения МОБ-негативного статуса между группами выявлены не были: 17,9% и 29,8% соответственно (p>0,05). Частота прогрессирования в группе 1 составила 10,7%, а в группе 2. 63,2% (р=0,00001). При анализе показателей беспрогрессивной выживаемости (БПВ) были выявлены статистически значимые различия. Медиана БПВ у пациентов из группы 1 не достигнута, а у пациентов из группы 2 составила 45,9 мес. (p=0,0007). Заключение. В эру таргетных препаратов тактика лечения ХЛЛ претерпевает революционные изменения, меняя тем самым место и значение химиоиммунотерапии. Было продемонстрировано, что добавление таргетных лекарственных препаратов к программам стандартной иммунохимиотерапии позволяет повысить эффективность лечения. Таким образом, помимо длительного контроля заболевания у группы пожилых пациентов, МОБ-негативная ремиссия становится реалистичной перспективой для большинства пациентов с ХЛЛ.

Ключевые слова
хронический лимфолейкоз, минимальная остаточная болезнь, таргетная терапия, ибрутиниб, венетоклакс.

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Raanani P, Hochhaus A. Minimal Residual Disease in Hematological Malignancies. Acta Haematologica. 2004;112(1-2):5-7.

2. Rawstron AC, Villamor N, Ritgen M, et al. International standardized approach for flow cytometric residual disease monitoring in chronic lymphocytic leukaemia. Leukemia. 2007;21(5):956-64.

3. Rawstron AC, Fazi C, Agathangelidis A, et al. A complementary role of multiparameter flow cytometry and high-throughput sequencing for minimal residual disease detection in chronic lymphocytic leukemia: an European Research Initiative on CLL study. Leukemia. 2015;30(4):929-36.

4. Кувшинов А.Ю. Роль минимальной остаточной болезни в течении хронического лимфолейкоза и возможности современных методов ее коррекции. [Текст]: дис. ... канд. мед. наук: 14.01.21: защищена 05.03.18: / Кувшинов Алексей Юрьевич. - СПб., 2018. - 116 с. [Kuvshinov AYu. The role of minimal residual disease during chronic lymphocytic leukemia and the possibility of modern methods for its correction [dissertation; Saint-Petersburg; 2018. (In Russ)].

5. Stamatopoulos B, Timbs A, Bruce D, et al. Targeted deep sequencing reveals clinically relevant subclonal IgHV rearrangements in chronic lymphocytic leukemia. Leukemia. 2016;31(4):837-45.

6. Scherer F, Kurtz DM, Diehn M, et al. High-throughput sequencing for noninvasive disease detection in hematologic malignancies. Blood. 2017;130(4):440-52.

7. Della Starza I, Cavalli M, Del Giudice I, et al. Comparison of two real-time quantitative polymerase chain reaction strategies for minimal residual disease evaluation in lymphoproliferative disorders: correlation between immunoglobulin gene mutation load and real-time quantitative polymerase chain react. Hematological Oncology. 2013;32(3):133-8.

8. Dogliotti I, Drandi D, Genuardi E, et al. New Molecular Technologies for Minimal Residual Disease Evaluation in B-Cell Lymphoid Malignancies. Journal of Clinical Medicine. 2018;7(9):288.

9. Van der Velden VHJ, Cazzaniga G, Schrauder A, et al. Analysis of minimal residual disease by Ig/TCR gene rearrangements: guidelines for interpretation of real-time quantitative PCR data. Leukemia. 2007;21(4):604-11.

10. Brüggemann M, Pott C, Ritgen M, et al. Significance of Minimal Residual Disease in Lymphoid Malignancies. Acta Haematologica. 2004;112(1-2):111-9.

11. Ghia P, Rawstron A. Minimal residual disease analysis in chronic lymphocytic leukemia: a way for achieving more personalized treatments. Leukemia. 2018;32(6):1307-16.

12. Guideline on the use of minimal residue disease as an endpoint in chronic lymphocytic leukaemia studies EMA/629967/2014 http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scienti- fic_guideline/2014/12/WC500179047.pdf.

13. Woyach JA, Ruppert AS, Heerema NA, et al. Ibrutinib Regimens versus Chemoimmunotherapy in Older Patients with Untreated CLL. New England Journal of Medicine. 2018;379(26):2517-28.

14. Shanafelt TD, Wang V, Kay NE, et al. A Randomized Phase III Study of Ibrutinib (PCI-32765)-Based Therapy Vs. Standard Fludarabine, Cyclophosphamide, and Rituximab (FCR) Chemoimmunotherapy in Untreated Younger Patients with Chronic Lymphocytic Leukemia (CLL): A Trial of the ECOG-ACRIN Cancer Research Group (E1912). Blood. 2018;132(Suppl_1):LBA-4-LBA-4.

15. Moreno C, Greil R, Demirkan F, et al. Ibrutinib plus obinutuzumab versus chlorambucil plus obinutuzumab in first-line treatment of chronic lymphocytic leukaemia (iLLUMINATE): a multicentre, randomised, open-label, phase 3 trial. The Lancet Oncology. 2019;20(1):43-56.

16. Seymour J, Kipps T, Eichhorst B, et al. Venetoclax-Rituximab in Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia. New England Journal of Medicine. 2018; 378(12):1107-1120.

17. Seymour J, Kipps T, Eichhorst B, et al. Venetoclax Plus Rituximab Is Superior to Bendamustine Plus Rituximab in Patients with Relapsed/ Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia - Results from Pre-Planned Interim Analysis of the Randomized Phase 3 Murano Study. Blood. 2017; 130(Suppl 1):LBA-2.

18. Fischer K, Al-Sawaf O, Fink A-M, et al. Venetoclax and obinutuzumab in chronic lymphocytic leukemia. Blood. 2017;129(19):2702-2705. Blood. 2017;130(2):232-232.

19. Fischer K, Al-Sawaf O, Bahlo J, et al. Venetoclax and Obinutuzumab in Patients with CLL and Coexisting Conditions. New England Journal of Medicine. 2019;380:2225-2236.