Федеральное государственное бюджетное учреждение науки
Перфторан представляет собой перфторуглеродную эмульсию для инфузий, выпускаемую по ФСП 42-0086-3311-02. Перфторан имеет высокую калиброванность - с узким распеределением частиц при среднем размере в диапазоне 0.065- 0.07 мкм.
Перфторан - кровезаменитель с газотранспортной функцией, обладающий гемодинамическими, реологическими, мембраностабили-зирующими, кардиопротекторными, диуретическими и сорбиционными свойствами. Предназначен для возмещения острой и хронической гиповолемии при травматическом, геморрагическом, ожоговом и инфекционно-токсическом шоке, черепно-мозговой травме, операционной и послеоперационной гиповолемии; для лечения нарушений микроциркуляции и периферического кровообращения (изменении тканевого метаболизма и газообмена, гнойно-септическом состоянии, инфекции, нарушении мозгового кровообращения, жировой эмболии); а также применяется при регионарной перфузии, лаваже легких, для промывания гнойных ран брюшной и других полостей; для противоишемической защиты донорских органов (предварительная подготовка донора и реципиента).
Перфторан - прозрачная эмульсия с голубоватым оттенком. Значение pH препарата составляет 7,2 - 7,8. Физикохимический и биологический анализы проводятся в соответствии с ФСП 42-0086-3311-02 с указанными в настоящем регламенте дополнениями и модификациями.
Перфторан совместим с кровью и ее препаратами, раствором альбумина, антибиотиками, рентгеноконтрастными веществами, гормонами, антибластонными препаратами, низкомелекулярными солевыми пламазаменителями (аминосолом. инфезолом, мафусолом, полиоксифумарином, маннитом).
Перфторан не совместим в одной системе с оксиэтилкрахмалом и декстранами (полиглюкином, реополиглюкином) при смешивании in vitro. При необходимости указанные растворы вводят после окончания инъекции перфторана.
Перфторан стерилен, нетоксичен, апирогенен.
1.4. В состав Перфторана входят:
Перфтордеаклин цис - и трансформа - 11,05-12,0 г
Быстровыводящиеся липофильные перфторуглероды с общим содержанием углерода в молекуле в диапазоне С7-С10 - 1,001,95 г.
Перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидин и его изомеры - 3,3-4,3 г
Медленновыводящиеся липофобные перфтортретичные амины с общим содержанием углерода в молекулу в диапазоне С11-С13 - 2,2-3,2 г.
Проксанол 268 1 - 4 г
Натрия хлорид (ФС 42-2572-95; ГОСТ 4233-77, х. ч.) - 0,6 г
Калия хлорид (ГФ Х, с. 362) - 0,039 г
Магния хлорид (ГОСТ 4209-77 х. ч.) - 0,019 г
Натрия гидрокарбонат (ГФ Х, с. 430; ГОСТ 4201-89) - 0,065 г
Натрия фосфат однозамещенный (ГОСТ 245-76, ч. д. а.) - 0,02 г
Глюкоза (ФС 42-0004-00) - 0,2 г
Вода для инъекций (ФС 42-2620-97) - до 100 мл
1.4.1. Перфтодекалин
|
Молекулярная масса: 462 Д Структурная формула: | ? |
|
Массовая доля транс-изомеров - 50-55%
Массовая доля цис-изомеров - 45-50 % Содержание основного вещества - 100 % | |
1.4.2. Быстровыводящиеся перфторуглероды С7-С10, представляющие собой смесь перфтометилиндана, перфтор-1-метил-3-пропилциклогексана, перфториндана, перфтор-4-оксодекалина, перфторбутилциклогексана, перфторпропил-циклогексана, перфторэтилциклогексана, перфторбутилциклопентана, перфтор-1-метил-2-этил-циклогексана, общей массой - до 7 % от общей массы перфтордекалина.
1.4.3. Перфтор-N-4-(метилциклогексил)-пиперидин -
Эмпирическая формула C12F23N М.м. 595Д - 62-71%
| а) C12F23N F3C |  | М.м. 595Д - 62-71% |
12.1.4. Медленно выводящиеся перфторированные третичные амины
| а) C12F23N F3C |  | М.м. 595Д - 20-39% |
| б) C12F25N F3C | | М.м. 633Д - 4-9% |
1.4.5. Медленновыводящиеся перфтортретичные амины С11-С13 , представляющие собой смесь изомеров цис- и трансформ перфтор-N-(4-метилциклогексил)-2-метилпирролидина, перфторметилбутил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(4-метилциклогексил)-амина, перфторметилпропил-(метилциклопентил)-амина и перфтор-N-(4-метилциклогексил)-1-метилпиперидинПерфторированные примеси 3%
1.4.6. Проксанол 268 - 10% раствор, - неионогенное поверхностно- активное вещество, блоксополимер окиси этилена и окиси пропилена - ФСП 42-0086-0503-00.
Условная молярная масса: 10000 + 2000Д.
Структурная формула:
| НО - (СН2 - СН2 - О)х - (СН- СН2 - О)у - ( | СН2- СН2 - О)z - H, где: |
| ? | ??| |
| ? | СН3 |
у - содержание оксипропиленового блока (18-22%)
x, z - суммарное содержание оксиэтиленовых блоков (78-82%)
1.4.7 Натрия хлорид NaCl (М.м.=58,44; ФС 42-2572-95; Гост 4233-77, х. ч.)
1.4.8. Калия хлорид KCl (М.м.=74,56; ГФ X, с.362; ГОСТ 4234-77, х. ч.)
1.4.9.. Магния хлорид MgCl2 6Н2О (М.м.=203,331; ГОСТ 4209-77, х. ч.)
1.4.10. Натрия гидрокарбонат NaHCO3 (М.м.=84,01; ГФ X, с.430; ГОСТ 4201-89, х. ч.)
1.4.11. Натрия фосфат однозамещенный NaH2PO4 2H2O (М.м.=156,01; ГОСТ 245-76, ч. д. а.)
1.4.12. Глюкоза С6Н12О6(М.м.=180,16; ФС 42-0004-00)
1.4.13. Вода для инъекций (М.м.=18,09; ФС 42-2620-97)
1.5. Упаковка
Препарат упаковывают по 50, 100, 200, 400 мл в бутылки стеклянные для крови, трансфузионных и инфузионных препаратов по ГОСТ 10782-85, укупоренные пробками из резины марок ИР-21 и 52-369/1
по ТУ 38.006269-95, обжатые алюминиевыми колпачками
по ГОСТ Р.51314-99.
Инструкции по применению или листки-вкладыши (не менее 5 штук) вкладываются в транспортную тару.
Маркировка.
На этикетке указаны: предприятие-изготовитель и его товарный знак, название препарата на русском языке, объем, "стерильно", "внутривенно", состав, условия хранения, номер серии, регистрационный номер, срок годности, штрих-код.
Транспортирование. В соответствии с ГОСТ 17768-90.
Хранение. В замороженном виде при температуре от -40С до -180С. В размороженном виде при температуре не выше +40С.
Срок годности. При температуре от -40С до -180С - 3 года, при температуре не выше +40С - 2 недели.
ИНФОРМАЦИОННЫЕ МАТЕРИАЛЫ
Интенсивное использование полностью фторированных органических соединений (ПФОС) - перфторуглеродов - в биологии и медицине началось в 70-х годах прошлого столетия после основополагающих работ Кларка, Гейера, Голлана, Наито, Словитера, Якоямы. Эти соединения обладают целым рядом необычных свойств, среди которых наиболее привлекательны химическая инертность и способность растворять большие количества газов при нормальном барометрическом давлении - до 50 об. % кислорода, и до 190 об. % углекислого газа. Именно в силу этого ПФОС стали претендовать на роль уникальных переносчиков кислорода, на основе использования которых оказалось возможным предложить отличные от традиционных методы искусственной оксигенации клеток, изолированных органов, целого организма и разработать новые методические подходы к проблеме обеспечения газообмена в живых системах.
К применению перфторуглеродных эмульсий в клинике до недавнего времени относились предвзято, поскольку первый коммерческий препарат - Флюозол-DA (Green Cross Corp., Japan), обеспечивая удовлетворительную консервацию органов, но недостаточну, как полагали фармакологи и физиологи, газотранспортную эффективность. Ситуация существенным образом осложгалиась, когда обнаружилась довольно высокая реактогенность препарата у лци европеолиной рассы. В итоге Флюозол-DA зарегистрирован не был. В настоящее время проходит клиническую апробацию еще ряд новых препаратов на перфторуглеродной основе-так называемые препараты второго поколения-, в частности, Oxygent и Imagent (Alliance Pharmaceutical Corp., USA). Оба препарата предназначены для внутривенного введения. Первый- в качестве переносчика кислорода, второй - как контрастирующий агент для рентгеновских лучей, позволяющий эффективно осуществлять ангиотомографию. Появляются новые возможности использования флюозола-DA. Успешно закончена вторая фаза его изучения как вещества, создающего оксигенированный фон для опухолей при их радиотерапевтическом лечении.
Создание трансфузионных сред, способных осуществлять транспорт кислорода и углекислого газа в большей степени, чем традиционные кровезаменители, крайне важно для многих разделов клинической медицины.
Интерес к искусственным газотранспортным эмульсиям связан не только с опасностью, недостатками и нехваткой донорской крови и ее компонентов, но и с ростом ситуаций, когда требуется большое количество донорской крови (транспортные и промышленные аварии, региональные военные конфликты, стихийные бедствия и т.п.), и имеет место дефицит времени для оказания первой медицинской помощи пострадавшим.
Кроме того, существуют и принципиальные преимущества искусственных кровезаменителей на основе эмульсии ПФОС перед донорской кровью:
а) отсутствие проблем, связанных с групповой, подгрупповой несовместимостью и другими факторами;
б) отсутствие иммунологического конфликта;
в) снятие проблемы передачи вирусного гепатита, возбудителей СПИДа и других инфекций;
г) длительное время циркуляции в кровеносном русле пациента с сохранением газотранспортной функции;
д) отсутствие ухудшения газотранспортной функции при длительном хранении;
е) возможность организации массового производства.
В нашей стране развитие этого направления стало возможным в связи с успешными исследованиями в области химии перфторуглеродов, проведенными академиком И. Л. Кнунянцем и его сотрудниками. Применение перфторуглеродов в биологических экспериментах началось по инициативе З.А.Чаплыгиной и д. м. н. Ф.Ф. Белоярцева. Белоярцев и сотруднкики в 1975 г. выполнили первые в стране работы по длительной внелегочной оксигенации с помощью фторуглеродных оксигенаторов.
Разработки отечественного препарата перфторан были начаты в 1979 г. в ИБФ АН СССР с участием организаций, осуществляющих выпуск исходного сырья. Параллельно велись исследования по созданию отечественного кровезаменителя на основе ПФОС в ЦНИИГПК МЗ СССР и в ЛИГПК МЗ РСФСР. В 1991 г. на базе ОАО фармацевтической фирмы "Перфторан" начато производство Пертфорана.
Перфторан прошел все стадии клинических испытаний (I и II фазы в 1984-1985 гг.; III фаза - в 1990-1995 гг.), одобрен фармкомитетом (22 декабря 1994 г.), прошел регистрацию Фармакопейного комитета (30 августа 1995 г.) - ВФС 42-2576-95, получил регистрационное удостоверение ? 96/50/10 от 13 февраля 1996 г., и, наконец, лицензию на массовое производство МЗ РФ (21 апреля 1997 г.)
Препарат зарегистрирован как новое поколение кровезаменителей, обладающих газотранспортной функцией, улучшающих газообмен и метаболизм на уровне тканей, повышающих кислородный транспорт крови, обладающих мембраностабилизирующей функцией, восстанавливающих центральную гемодинамику, обладающих протекторным действием на миокард и блокирующих медленные входящие кальциевые токи. Также он обладает сорбционными, диуретическими свойствами, улучшает динамику кровотока и периферическую микроциркуляцию крови.
В 1999 г разработчики, внесшие наибольший вклад в создание перфторана, были удостоены премии Правительства Российской Федерации. В 2001 году коллективу химиков, биофизиков и клиницистов. Обеспечивших внедрение Перти форана была вручена Нацтиолнгальная премия Минздрвав РФ.
Исходные сырьевые продукты перфтордекалин (ПФД), быстровывдящиеся ПФОС (БВ ПФОС), перфторметилциклогексилпиперидин и медленно выводящиеся перфторированные третичные амины (БВ ПФТА), используемые в изготовлении перфторана, подвергаются предварительной специальной очистке (патент ? 1570261 А1), что облегчает и упрощает их последующее использование. После очистки пефтордекалин получает товарный знак пфокалин, а перфторметилциклогексилпиперидин- товарный знак пфоридин. На них как на субстанции получены Фармакопейные статьи предприятия: ФСП 42-0086-0202-00 - для пфокалина и ФСП 42-0086-0203-00 -для пфоридина.
При сравнительном изучении Перфторана и его зарубежных аналогов было выявлено следующее:
1. Несмотря на меньшую абсолютную кислородную емкость (вследствие меньшего объемного содержания ПФОС) Перфторан обладает динамической кислородной емкостью примерно в 3 раза большей, чем американская эмульсия Oxygent, и в 1,5 раза большей по сравнению с японским препаратом Fluosol-DА.
2. Концентрация свободных ионов фтора в эмульсиях Oxygent и Fluosol-DА в 77 и 21 раз соответственно выше, чем в эмульсии Перфторан.
3. Средний размер частиц в эмульсиях Oxygent (0.16 мкм) и Fluosol-DА (0.22 мкм) значительно превышает таковой в эмульсии Перфторан (0.04-0.07 мкм), что также отрицательно сказывается на клинической эффективности препаратов Oxygent и Fluosol-DА.
Способ получения и состав Перфторана защищены Международным патентом (РСТ/RU00/00309) на изобретение:"Эмульсия перфторорганических соединений для медицинских целей, способ ее приготовления и способы лечения и профилактики".
Доктор медицинских наук, Профессор - Е.И.Маевский
Список литературы