Российская поисковая система Искать:		Medline - международная поисковая система		Medinfo.ru научно-популярный медицинский журнал

Опубликовать статью

Информационное партнерство

Инфоресурсы

Контакты

ЗНАЧЕНИЕ КОНЦЕПЦИИ НЕЙРОМЕДИАЦИИ ДЛЯ РАЗВИТИЯ СОВРЕМЕННОЙ НЕЙРОФАРМАКОЛОГИИ
Шабанов П.Д.
Медицинская академия последипломного образования, Санкт-Петербург

    Концепция нейромедиации является одним из ключевых теоретических построений нейронаук в ХХ веке. Она была создана и вначале развивалась исключительно в связи со становлением современной фармакологии, в дальнейшем превратясь в основополагающую теорию изучения функционирования нервной системы и роли последней для осуществления приспособительной деятельности организма.

    Нейрофармакология является разделом фармакологии о действии фармакологических агентов на нервную систему. Значение нейрофармакологии определяется той ролью, которую играет нервная система во всех сторонах жизнедеятельности. Вещества, действующие на нервную систему, принято называть нейротропными средствами. Большая активность нейротропных средств объясняется высокой чувствительностью нервных клеток к химическим изменениям во внутренних средах организма, зависящей от многообразия и интенсивности химических процессов в нервных клетках [Аничков С.В., 1982].

    Нервная система чутко реагирует на изменения, происходящие как во внешней среде, так и во всех органах. Поэтому нервная система вовлекается в действие фармакологических веществ, избирательно влияющих на другие органы и ткани, участвуя в большей или меньшей степени в реакции организма на все фармакологические агенты. Однако называть нейротропными можно лишь те фармакологические средства, которые обладают прямым непосредственным действием на какой-либо отдел нервной системы. Избирательность действия фармакологических веществ нужно понимать по крайней мере с двух точек зрения. Первая из них состоит в том, что под избирательностью понимают тропность того или иного вещества к тому или иному органу. Отсюда и понятия, например, кардиотропных, гепатотропных, цереброактивных и т.д. веществ. Вторая точка зрения предусматривает оценку способности вещества избирательно влиять на ту или иную биохимическую систему организма, прежде всего медиаторную. Отсюда и понятия о холинотропных, адренотропных, дофаминотропных и т.д. веществах. В последнем случае вместо корня "тропный" чаще употребляется термин "ергический", что по смыслу означает одно и то же. Понятие "медиаторных веществ" несколько уже, чем понятие "нейротропных средств", поскольку последние включают в себя, помимо медиаторных, и целую группу совершенно различающихся по механизму и характеру действия веществ, влияющих на нервную систему. Однако тип действия медиаторных средств - в области синаптических окончаний - относят к наиболее универсальному и адресному биологическому механизму.

    Медиация, или химический механизм передачи нервного импульса от нервного окончания на другую клетку (нервную, мышечную, эндокринную), к настоящему времени достаточно хорошо исследован. Сформировались устойчивые представления о медиаторах (трансмиттерах) как об эндогенных субстанциях, выполняющих функцию химических посредников в процессе передачи нервного импульса от нейрона к другой клетке. Такую функцию выполняют ацетилхолин, норадреналин, адреналин, дофамин, серотонин, гистамин, ГАМК, глутаминовая кислота, аспарагиновая кислота, глицин, субстанция Р и некоторые другие вещества в том числе пептидной природы. Сам процесс медиации весьма сложен и включает по крайней мере несколько звеньев: выделение медиатора из пресинаптического депо в синаптическую щель, прохождение его по синаптической щели, взаимодействие с рецептором постсинаптической мембраны. Кроме того, важны такие механизмы как обратное поглощение медиатора из синаптической щели, взаимодействие его с ферментами, катаболизирующими трансмиттер, механизмы синтеза, аксонального транспорта, депонирования и лабилизации в пресинаптическом депо.

    Первым из открытых и наиболее изученных медиаторов является ацетилхолин. Ацетилхолин осуществляет передачу импульсов с вырабатывающих его окончаний нервов, которые поэтому называются холинергическими нервами. Честь открытия медиаторной роли ацетилхолина принадлежит австрийскому фармакологу Отто Леви (1921). Опытами на изолированном сердце лягушки с сохраненными блуждающими нервами О.Леви показал, что при раздражении сердечных ветвей этого нерва в питательную жижкость выходит вещество, способное вызвать замедление ритма другого изолированного сердца лягушки. Это вещество О.Леви назвал "вагусштоф" (вагусное вещество). Несколько позже О.Леви со своим сотрудником Л.Навратилом (1926) убедительно показал, что вагусштоф является ацетилхолином. Доказательством тому послужил открытый ими факт, что как ацетилхолин, так и вагусное вещество быстро инактивируется тканями и что это разрушение предотвращается физостигмином. Эта работа имела весьма важное значение. По сути, она дала объяснение ранее известной способности физостигмина в сотни раз повышать активность ацетилхолина, причем было доказано, что физостигмин тормозит активность фермента, разрушающего ацетилхолин, который впоследствие получил название ацетилхолинэстеразы (КФ 3.1.1.7). Этим было положено начало фармакологии нового класса соединений, так называемых антихолинэстеразных веществ. В это же время по аналогии с "вагусштофом", был открыт и "симпатикусштоф" (симпатическое вещество), впоследствие идентифицированное как норадреналин (первоначально как адреналин).

    Химическая передача в ганглионарных синапсах была впервые установлена советским физиологом А.В.Кибяковым (1933), а затем Г.Дейл и В.Фелдберг (1934) показали, что и в этом случае роль передатчика играет ацетилхолин. В 1934-1936 годах Г.Дейл со своими учениками экспериментально показали, что передача в нервно-мышечных синапсах также осуществляются ацетилхолином. Кроме того, в лаборатории Г.Дейла была доказана передача ацетилхолином импульсов в синапсах мозгового слоя надпочечников. Участие вещества, близкого к ацетилхолину, в передаче импульсов через синапсы головного мозга было впервые показано А.В.Риккль (1936) в опытах на изолированной голове рыбы [Аничков С.В., 1982]. Таким образом, уже ко второй половине тридцатых годов текущего столетия было продемонстрировано универсальное значение ацетилхолина в передаче нервных импульсов для разных тканей и органов (в периферической и центральной нервной системе, на мышцы и эндокринные органы). Было доказано, что ацетилхолин является передатчиком импульсов с окончаний всех парасимпатических постганглионарных волокон, с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы, с окончаний всех (как симпатических, так и парасимпатических) преганглионарных волокон (включая симпатические волокна, иннеервирующие хромаффинные клетки надпочечника, эмбриологически соответствующие ганглионарным), с окончаний двигательных нервов поперечнополосатых мышц, а также во многих центральных синапсах. Все нервы, импульсы которых передаются ацетилхолином, а также соответственно нейроны были названы холинергическими.

    С конца 30-х годов текущего столетия наблюдается бурный рост исследований по проблеме холинорецепции и создания средств, избирательно действующих в области синаптических окончаний. Помимо общенаучного интереса к синтезу и изучению холинотропных препаратов, важным аспектом исследования становится возможность их использования в качестве боевых отравляющих веществ, особенно среди группы антихолинэстеразных соединений, а позже и центральных холинолитиков [Денисенко П.П., 1965]. Уже к началу Великой Отечественной войны были созданы такие боевые отравляющие вещества с антихолинэстеразным типом действия, которые ограниченно использовались в годы войны 1941-1945 гг. [Голиков С.Н., Розенгарт В.И., 1964].

    В эти же годы продолжается углубленное изучение строения холинорецепторов. Следует отметить, что еще до открытия роли ацетилхолина как химического передатчика Г.Дейл (1914) указал на существенные различия в действии ацетилхолина в области различных синапсов. Действие ацетилхолина в области синапсов постганглионарных парасимпатических нервов он назвал мускариноподобным, так как оно сходно с действием яда мухоморов - мускарином. Действие же ацетилхолина на ганглии, на мозговой слой надпочечника, т.е. в области преганглионарных окончаний, а также в нервно-мышечных синапсах поперечнополосатых мышц Г.Дейл назвал никотиноподобным, так как оно сходно с действием малых доз никотина. Согласно современным представлениям о действии ацетилхолина как медиатора неправильно говорить о различных видах его влияния. Где бы не действовал ацетилхолин, в реакцию с рецептором вступает вся его молекула со своими функциональными химическими группами. Различие в действии ацетилхолина зависит не от качества его действия, а от различий в структуре рецепторов, с которыми он взаимодействует. Эти отличия делают один вид рецепторов более чувствительными к никотину, другой - к мускарину. Исходя из этих соображений С.В.Аничков и М.А.Гребенкина (1946) предложили делить холинорецепторы на два класса: мускариночувствительные холинорецепторы -- М-холинорецепторы и никотиночувствительные -- Н- холинорецепторы. В настоящее время такое деление, логически вытекающее из формулировки Г.Дейла о двух видах действия ацетилхолина, является общепринятым [Маркова И.В., Неженцев М.В., 1997].

    Начиная с 50-х годов текущего столетия исследования механизмов нейромедиации начинают носить систематизированный характер. Появляются работы, обосновывающие, уточняющие и доказывающие роль других эндогенных субстанций в качестве медиаторных веществ. Первые две группы медиаторов, различающихся по химической структуре, принято называть "классическими" или "традиционными": одна из них относится к аминам (адреналин, норадреналин, дофамин, серотонин, гистамин), другая -- к аминокислотам (ГАМК, глутаминовая и аспагагиновая кислоты, глицин). В 60-е годы Дж. Бэрнсток открыл третью группу медиаторов -- пуриновые нуклеотиды. В 1953 г. Ф.Лембек выдвинул предположение о медиаторной роли пептида -- вещества Р, обнаруженного еще в 30-е годы в мозгу и стенках кишечника в виде вещества, которое усиливало сокращения изолированной кишки и вызывало временную гипотензию. Свое название вещество Р получило от английского слова "powder", поскольку его первооткрыватели работали с высушенными в виде порошка экстрактами тканей. Разработка иммуноцитохимических и радиоиммунологических методов позволила в 70-80-е годы выявить в разных отделах нервной системы позвоночных и беспозвоночных множество пептидов (нейропептидов), участвующих в синаптической передаче [Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996]. Нейропептиды составляют четвертую группу медиаторов. Из-за своей многочисленности и неоднородности большинство нейропептидов все же следует отнести к нейромодуляторам, поскольку они регулируют (модулируют) действие других медиаторов.

    В этой связи следует упомянуть так называемый принцип Г.Дейла. Изучая механизмы нейромедиации, Г.Дейл еще в 30-е годы пришел к выводу, что идентификация медиатора в периферических окончаниях сенсорного нейрона позволяет судить о природе химической передачи в центральном синапсе этого нейрона. Со временем принцип Г.Дейла стал толковаться как постулат, согласно которому каждый нейрон содержит единственное медиаторное вещество, которое высвобождается во всех окончаниях этого нейрона. В краткой форме принцип Г.Дейла звучит так: нейрон полицептивен, но моноергичен. В таком понимании принцип Г.Дейла, безусловно, не соответствует действительности. Поэтому в современном звучании его можно формулировать как положение о метаболической зависимости аксона и его окончаний от тела клетки. Таким образом, в настоящее время представление о химическом кодировании сигналов в нервной системе основывается на принципе множественности химических сигналов. Последний подразумевает, что в индивидуальном нейроне синтезируется более одного медиатора, при этом каждое пресинаптическое окончание способно высвобождать несколько медиаторов, сочетание которых может быть неодинаковым для разных синапсов одного и того же нейрона. Поэтому привычное понятие "ергичности" нейрона и синапса следует понимать лишь как условное. Термины "холинергический", "пуринергический", "пептидергический" и т.д. целесообразно употреблять только в случае присутствия в данном нейроне и высвобождении в синапсе конкретного медиатора, не исключая при этом существования других медиаторных веществ и не подразумевая приоритетной роли какого-то одного медиатора по отношению к другим.

    Открытие медиаторов пептидной природы существенно расширило представления о химической медиации сигналов в нервной системе [Ашмарин И.П., Стукалов П.В., 1996]. Совсем недавно классическим образцом химического синапса считалось нервно-мышечное соединение, морфофункциональная организация которого обеспечивает быструю, точно направленную передачу сигнала по "анатомическому" адресу. В системах с "химическим" адресом специфичность передачи сигнала обусловлена не локальной анатомической связью пре- и постсинаптической структуры, а наличием специализированных рецепторов к данному медиатору только на клетках-мишенях, причем такой тип передачи сигнала может быть медленным, диффузным. Именно в передаче такого типа участвуют многие нейропептиды с некоторыми классическими нейромедиаторами, в частности моноаминами, которые тоже могут высвобождаться дистантно по отношению к клетке-мишени. Такое понимание медиаторной функции вплотную приближается к представлению о нейрогормонах, секретируемых в межклеточную жидкость, спинномозговую жидкость или кровь и модулирующих состояние клетки-мишени, расположенной на расстоянии от секретируемой клетки.

    Медиаторные вещества условно можно разделить на две большие группы: нейромедиаторы, которые осуществляют передачу сигнала в синапсе, и нейромодуляторы, которые регулируют передачу сигнала. Остановимся более подробно на критериях нейромедиаторной и нейромодуляторной функции медиаторных веществ. Нейромедиаторная роль вещества в синапсе оценивается следующими критериями [Каменская М.А., 1996].

    1. Присутствие медиатора в постсинаптическом нейроне и, как правило, неравномерное распределение медиатора в нервной системе. В пресинаптическом нейроне должны находиться молекулы-предшественники медиатора, ферменты его синтеза или система специфического транспорта. В синапсе должны быть специфические участки связывания медиатора. Критерий проверяется анатомическими, биохимическими, гистохимическими методами.

    2. Высвобождение медиатора в ответ на деполяризующие стимулы из пресинаптических окончаний посредством Са2+-зависимого экзоцитоза. Критерий проверяется физиологическими методами.

    3. Идентичность эффектов предполагаемого медиатора и эндогенного нейромедиатора на клетке-мишени; аппликация экзогенного вещества (предполагаемого нейромедиатора) на постсинаптическую клетку должна вызвать такой же эффект, как и физиологическая стимуляция. Взаимодействие медиатора с постсинаптическими рецепторами должно индуцировать сдвиги мембранной проводимости, ведущие к генерации возбуждающих и тормозных постсинаптических потенциалов. Эффекты, вызываемые аппликацией экзогенного вещества или физиологической стимуляцией, должны иметь одинаковые фармакологические характеристики, т.е. подвергаться аналогичным изменениям при действии фармакологических средств. Критерий проверяется физиологическими и фармакологическими методами.

    4. Удаление медиатора из области синапса. В синаптической области должны присутствовать специализированные системы инактивации секретированного медиатора, позволяющие завершить его эффект -- ферменты деградации, система обратного поглощения пресинаптическим нейроном. Критерий проверяется биохимическими и гистохимическими методами. Итак, нейромедиатор -- это вещество, которое синтезируется в нейроне, содержится в пресинаптических окончаниях, высвобождается в синаптическую щель в ответ на нервный импульс и действует на специализированные рецепторные участки постсинаптической клетки, вызывая изменения мембранного потенциала и/или метаболизма клетки. Понятие "модуляторные вещества", предложенное в 60-е годы Э.Флори, исходит из эндокринологии, от представлений о характере действия гормонов. В современном понимании нейромодуляторы по сравнению с нейромедиаторами имеют следующие характеристики [Каменская М.А., 1996].
    1. Нейромодуляторы не обладают самостоятельным физиологическим действием, а модифицируют эффект нейромедиаторов.
    2. Действие нейромодуляторов имеет тонический характер -- медленное развитие и большую продолжительность действия (секунды, минуты).
    3. Нейромодуляторы не обязательно имеют синаптическое или даже нейронное происхождение. Они могут высвобождаться, например, из глии.
    4. Действие нейромодуляторов не сопряжено во времени с эффектом нейромедиатора и не обязательно инициируется нервными импульсами.
    5. Мишенью нейромодуляторов может быть не только постсинаптическая мембрана и не только мембранные рецепторы; нейромодулятор действует на разные участки нейрона, причем его действие может быть и внутриклеточным.

    Таким образом, термин "нейромодулятор" является гораздо более широким понятием по сравнению с термином "нейромодулятор".

    Теоретические построения относительно значения медиации (модуляции) нервного импульса имеют конкретно практическое значение прежде всего в области создания лекарственных средств. Фактически с развитием концепции нейромедиации родилось новое направление фармакологии -- фармакология веществ, действующих в области синаптических окончаний (синаптотропных веществ). Эта группа веществ уже с 50-х годов текущего столетия прочно заняла первые места в справочниках и руководствах по фармакологии, поскольку декларировала избирательный характер действия фармакологических средств и, следовательно, адресно-анатомический и адресно-функциональный механизм их действия. Путем направленного химического синтеза были созданы многие тысячи синаптотропных препаратов (соединений) с избирательным типом действия на те или иные рецепторные структуры (клетки-мишени или системы). Многие из них широко используются в медицине и по сей день. Однако, с развитием учения о нейромедиации стало очевидно, что избирательная направленность (селективность) действия синаптотропных веществ часто условна, поскольку в реализации механизма действия того или иного препарата, как правило, участвует не только один тип рецепторов, например холинергических, но и другие типы (или подтипы) рецепторов. Например, эффект классического синаптотропного яда никотина на центральную нервную систему связан не только с его прямым действием на Н-холинорецепторы нервной ткани, но и с активацией высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний нейронов. Или введение непрямого адреномиметика фенамина стимулирует высвобождение из пресинаптических депо дофамина, норадреналина и серотонина, которые с разной степенью аффинности связываются с соответствующими постсинаптическими рецепторами. Таких примеров можно привести довольно много. Из этого следует, что в организме сосуществуют механизмы, усиливающие, дублирующие или ослабляющие какие-либо физиологические эффекты, в том числе и действие синаптотропных ядов. Это придает организму надежность функционирования и активирует его защитные силы.

    Первоначально синаптотропные вещества создавались с целью получения избирательности действия на ту или иную функцию. В процессе более детального изучения практически у всех синаптотропных веществ были выявлены побочные эффекты, связанные с их действием на синаптические механизмы во всех органах. Например, атропин вызывает блокаду М- холинорецепторов, что использовалось для получения спазмолитического действия на желудочно-кишечный тракт (при гастритах, язвенной болезни и т.д.). Одновременно атропин вызывает чувство сухости во рту, тахикардию и некоторые другие эффекты. Эти проявления всегда описывались как побочные. На самом деле указанные эффекты являются не только не побочными, а прямым следствием блокады М-холинорецепторов. В данном случае универсальный характер локализации холинорецепторов практически во всех органах и системах организма предполагает закономерную гамму фармакологических эффектов, часть из которых можно использовать в терапевтических целях, а другую часть условно относить к побочным. Вторым важным препятствием использования синаптотропных веществ стала их высокая токсичность и сравнительно небольшая терапевтическая широта. Поэтому многие из синаптотропных веществ отнесены к группе сильнодействующих.

    За последние 25-30 лет в нейрофармакологии появилось новое направление, которое предусматривает создание веществ с органной тропностью, низкой токсичностью и адаптогенным характером действия. Этому способствовало открытие высокой биологической активности многих эндогенных пептидов, например центрального действия у вазопрессина, фрагментов АКТГ и других тропных гормонов, изучения медиаторной роли субстанции Р. Одним из перспективных направлений создания фармакологических веществ стало широкое внедрение в клиническую практику препаратов с ноотропным типом действия. Ноотропные вещества -- это препараты, стимулирующие умственную и интеллектуальную деятельность, повышающие интегративные функции мозга, улучшающие память и обучение [Бородкин Ю.С., Шабанов П.Д., 1989]. В более широком плане ноотропы рассматриваются как вещества, повышающие устойчивость центральной нервной системы к действию экстремальных факторов и применяемые для лечения многих расстройств, вызванных переутомлением, интоксикацией, травмой мозга, гипоксией, а также при старении, алкоголизме, эпилепсии, нарушениях мозгового кровообращения и ряде иных патологических состояниях [Ковалев Г.В., 1990].

    Состав группы ноотропов до настоящего времени окончательно не определился. Часто в эту группу, помимо традиционно относимых производных пирролидона (пирацетам, этирацетам, анирацетам, оксирацетам, прамирацетам, дипрацетам, ползирацетам), пиридоксина (пиритинол, гутимин) и ГАМК (никотиноил ГАМК, фенибут, пантогам, гаммалон, баклофен) включают цереброваскулярные средства (ницерголин, винпоцетин, винкамин, гидергин), нейропептиды и их аналоги (АКТГ и фрагменты, вазопрессин, окситоцин, тиролиберин, меланостатин, эндогенные опиоиды, пироглютамил, дипептиды), антиоксиданты (ионол и др.), препараты других групп, включая отдельные психостимуляторы, адаптогены, средства метаболической терапии [Вальдман А.В., Воронина Т.А., 1989].

    Такой собирательный принцип объединения фармакологических веществ в одну группу в настоящее время можно считать оправданным, поскольку создание препаратов определено терапевтическими принципами их использования: эффективностью, низкой токсичностью (безопасностью), возможностями комбинированного применения. По механизму действия эта группа веществ неоднородна. Тем не менее, среди механизмов действия ноотропных и ноотропоподобных веществ следует выделить несколько основных точек приложения [Шабанов П.Д., 1998]: 1)влияние на синаптическую передачу нервного импульса (за исключением ГАМК и дегидрированных алкалоидов спорыньи, ноотропные препататы не оказывают прямого синаптотропного действия); 2)влияние на тонус мозговых и системных сосудов (прямое влияние оказывают лишь цереброактивные вазодилататоры, остальные -- мягкое модулирующее дейстие); 3)влияние на клеточный метаболизм (оказывают все в разной степени на отдельные звенья: синтез макроэргов, систему вторичных посредников, ядерный аппарат); 4)нейромодулирующее (характерно в большей степени для пептидов).

    Таким образом, концепция нейромедиации, созданная в начале ХХ века, явилась прочной основой для направленного синтеза лекарственных веществ. С открытием все большего числа эндогенных субстанций, выполняющих роль медиаторов, представления о медиации трансформировались, они были дополнены представлениями о нейромодуляторах. В настоящее время обе концепции (нейромедиации и нейромодуляции) имеют большое практическое значение для разработки и создания новых лекарственных веществ как избирательного (синаптотропных), так и общего типа действия (например, ноотропов, адаптогенов, психоэнергизаторов и т.д.). Таким образом, вероятный прогресс в нейрофармакологии может быть достигнут в области создания фармакологических веществ при разумном сочетании избирательности действия, безопасности применения и высокой терапевтической эффективности использования препаратов .

    Литература
Аничков С.В. Нейрофармакология (Руководство). Л., 1982. 384 с.
Аничков С.В., Гребенкина М.А. Фармакологическая характеристика холинорецепторов центральной нервной системы// Бюлл. эксперим. биол. и мед. 1946. N3. С.28-31.
Ашмарин И.П., Стукалов П.В. Нейрохимия. М.1996: Ин-т биомед. химии РАМН, 470 с.
Вальдман А.В., Воронина Т.А. Фармакология ноотропов (экспериментальное и клиническое изучение)// Тр. НИИ фармакологии АМН СССР. М., 1989. 139 с.
Голиков С.Н., Розенгарт В.И. Холинэстеразы и антихолинэстеразные вещества. Л., 1964. 192 с.
Денисенко П.П. Центральные холинолитики. Л., 1965. 212 с.
Каменская М.А. Синаптическая передача. Медиаторы// Нейрохимия/ Под ред. И.П.Ашмарина и П.В.Стукалова. М.: Ин-т биомед. химии РАМН, 1996. С.207-245.
Ковалев Г.В. Ноотропные средства. Волгоград, 1990. 368 с.
Маркова И.В., Неженцев М.В. Фармакология. СПб., 1997. 455 с.
Шабанов П.Д., Бородкин Ю.С. Нарушения памяти и их коррекция. Л.,1989, 127 с.
Шабанов П.Д. Руководство по наркологии. СПб., 1998. 352 с.