Старение можно себе представить как процесс непрерывного разрушения, присущий всем объектам живой и неживой природы, следствие второго начала термодинамики, а организм - как открытую термодинамическую систему, рассеивающую свое тепло и одновременно потребляющую извне свободную энергию высокого потенциала световую или химическую. Существование и поддержание сложных диссипативных структур живых организмов возможно благодаря постоянному потоку энергии, а также непрерывному воспроизведению не устаревающей генетической информации и структур в процессе клеточного деления. Возрастные изменения в соматических клетках многоклеточных организмов обусловлены снижением пролиферативного потенциала и свободнорадикальными реакциями, основным источником которых является восстановление кислорода осуществляемое митохондриями, микросомами и НАДФ H - оксидантными системами фагоцитов и других специализированных клеток. Величина потока активных форм кислорода связана с интенсивностью основного обмена. Накопление повреждений в клетках и скорость старения зависят от соотношения процессов образования активных форм кислорода и их обезвреживания ферментативной системой антиокислительной защиты. Причиной неизбежного возникновения, утечки и рассеивания активных форм кислорода при преобразованиях энергии в митохондриях является второй закон термодинамики, исключающий 100% эффективность такого рода процессов. Сопоставление удельной активности супероксиддисмутазы в гранулоцитах, тромбоцитах, эритроцитах и лимфоцитах человека со способностью этих клеток к экзогенной генерации супероксидных радикалов позволило проследить взаимосвязь указанных факторов со сроком жизни клеток в крови, который варьирует от 12 часов до нескольких лет.
Ключевые слова: Старение, энтропия, супероксидные радикалы, супероксиддисмутаза, клетки крови.

Возникшая около сорока лет назад и ведущая свое происхождение из радиационной биологии свободнорадикальная теория старения в последнее десятилетие быстро становиться главным направлением исследований, способным раскрыть первичные биохимические механизмы, лежащие в основе старения. Долгое время находившаяся в дремотном состоянии гипотеза Д. Хармана [ 37] получила мощный импульс для развития после открытия в 1969 году Мк Кордом и Фридовичем супероксиддисмутазы [ 48 ]. Благодаря этому открытию были не только получены неопровержимые доказательства образования в живых клетках интермедиатов одноэлектронного восстановления кислорода, но и заново проанализирована и прояснена роль сложной, многоуровневой системы антиокислительной защиты. Постоянно расширяя области своего приложения свободнорадикальная теория старения органично включает многие из ранее выдвинутых гипотез и теорий старения. Закономерно она может быть увязана с современной термодинамикой, определяющей развитие и эволюцию сложных живых и неживых систем [ 8, 9 ]. В настоящей работе мы попытались коснуться некоторых наиболее интересных аспектов этой быстро развивающейся области исследований и проследить, как эта теория согласуется с общей системой взглядов или парадигмой современной геронтологии.

СТАРЕНИЕ - УСТУПКА ЭНТРОПИИ
Геронтология - одна из наиболее сложных и запутанных областей биологической науки, несомненно, находится на завершающем этапе накопления фактического материала необходимого для глубоких теоретических обобщений. Ее прогресс тесно связан с решением фундаментальных проблем и глубоким проникновением в суть молекулярных механизмов функционирования живых систем. В то же время достаточно сказать, что сама попытка дать научное определение жизни встречает глубокие трудности и не исключено, что граница, отделяющая живое от неживого носит весьма условный характер. Многие из бесчисленных теорий старения, выдвинутых ранее, представляют уже только исторический интерес, другие же отражая ряд существенных сторон процесса могут быть уложены в логическую схему более универсального общего механизма старения. Поскольку старение со всей очевидностью носит столь сложный всеобщий характер и не знает исключений, рассмотрение следует начать с фундаментальных физических законов. Немецкий физик Р. Клаузис в 1865 году ввёл в научный оборот понятие энтропии, как меры естественной склонности тепловой энергии к рассеиванию (диссипации).
Самопроизвольно увеличение энтропии было признано фундаментальным законом естествознания - вторым началом термодинамики. Он постулирует наличие в природе асимметрии, то есть однонаправленности всех происходящих в ней процессов. Физические законы обратимы во времени, но там, где присутствует энтропия, появляется необратимость. Энтропия имеет по существу двойной физический смысл : как мера обесценивания любой энергии и как показатель неумолимо растущего хаоса, особого термодинамического состояния, которое гораздо более вероятно, чем существование упорядоченных структур. Для создания и существования любой структуры, как некой неоднородности необходим приток энергии извне. С этой точки зрения старение, или процесс непрерывного разрушения присущ всем объектам как живой, так и неживой природы. Будучи открытыми термодинамическими системами, живые организмы поглощают свободную энергию высокого потенциала (световую или химическую) и в то же время активно рассеивают энергию поставляя энтропию в мировое пространство. Это позволяет поддерживать термодинамическое равновесие структур с окружающей средой и их относительную стабильность (гомеостаз). Некоторой аналогией может служить турбулентность или вихри, которые могут возникать только в потоке. Закономерности развития открытых термодинамических систем описываются нелинейной термодинамикой, основы которой были заложены выдающимся бельгийским учёным И. Пригожиным [ 14, 16 ]. Избыток свободной энергии, поглощенный открытой системой может привести к ее самоусложнению. Это самоусложнение и самоорганизация всего лишь обеспечивают процесс оптимально экономичного рассеивания подводимой энергии системой. Всеобщее нарастание энтропии и хаоса во Вселенной в итоге сопровождаются образованием все более сложных диссипативных структур и накоплением информации, как меры случайного выбора. Математически это описывается как процесс, обратный увеличению энтропии. [ 17 ] . Согласно математическим выкладкам Д. фон Неймана существует определённый порог сложности системы, ниже которого она не может воспроизводить себе подобных. Определение Б. М. Медникова жизнью называет активное, идущее с затратой энергии поддержание и воспроизведение специфических структур [ 13 ], что, собственно, и является постоянной борьбой со старением. Эта формулировка, по нашему мнению не является исчерпывающей. Интересно определение жизни, как апериодического кристалла Э. Шредингера, а также определения, подчеркивающие энергетический аспект жизни - противостояние энтропийным процессам [2 ]. Борьба с энтропией возможна, по-видимому, благодаря существованию не устаревающей генетической программы, которая многократно переписывается и передается последующим поколениям. Живой организм всегда является единством генотипа и фенотипа. Его можно сравнить с книгой, которая постоянно переиздается. Бумага, на которой она написана, может износиться и истлеть, но содержание её вечно.

БЕССМЕРТИЕ И СТАРЕНИЕ НА КЛЕТОЧНОМ УРОВНЕ : ВОЗМОЖНОЕ УЧАСТИЕ СВОБОДНЫХ РАДИКАЛОВ
Действительно, вопрос о наличие процессов старения у постоянно делящихся клеток, например, бактерий, до сих пор остается дискуссионным, несмотря на то, что был поставлен еще в прошлом столетии. Согласно основным положениям, постулированным А. Вейсманом, естественное старение отсутствует у одноклеточных организмов. Эволюционное противоречие между необходимостью специализации клеток и сохранением их бессмертия путем неограниченного деления привело к необходимости разделения клеток на соматические, которым было позволено дифференцироваться и стареть, и бессмертные зародышевые или половые [1]. Существование огромных и сложных многоклеточных организмов, содержащих многие триллионы соматических клеток, в сущности, направлено к тому, чтобы обеспечить бессмертие половых клеток. Взгляды Вейсмана нашли убедительное подтверждение в исследованиях Л. Хейфлика, установившего, что нормальные соматические клетки человека имеют ограниченный митотический потенциал и конечную продолжительность жизни [ 18 ]. Естественное старение, как представляется очевидным, присуще и бесконечно делящимся клеткам, но, постоянно воспроизводя свою генетическую информацию и свои сравнительно несложные структуры, они умеют делать его незаметным. Старение же многоклеточного организма складывается из падения пролиферативного потенциала его стволовых клеток и старения и смерти его полностью дифференцированных клеток. Этот сложнейший системный процесс, ход которого определяется взаимодействием различных клеточных групп, безусловно, не следует упрощать. Различия во времени жизни каждого из этих клеточных ансамблей, как делящихся, так и уже неделящихся клеток, могут быть огромными. Фибробласты человека не успевают исчерпать лимит Хейфлика за время его жизни, тогда, как нейроны у взрослых не пролиферируют. Принципиальное значение имеет, однако, сам факт ограниченности митотического потенциала для любой нормальной соматической клетки многоклеточного организма, и не так существенно, какая из клеточных групп имеет критическое значение для продолжительности жизни индивидуума или особи. Самостоятельное значение, возможно, имеет само снижение пролиферативной активности после прохождения определенного числа клеточных удвоений, а также сохраняемая у нормальных клеток способность к восприятию действия агентов регулирующих скорость деления. Конечная длительность жизни клеточных штаммов, до некоторой степени, отражает процесс старения in vivo, а многие изменения, наблюдаемые при их старении, сходны с теми, что имеют место в тканях. В пользу репликативной теории старения приводятся данные о наличие корреляции между продолжительностью жизни разных видов животных и сроком жизни их клеток in vitro [ 25, 28 ]
Незначительное число делений проходят клетки больных прогерией ( синдром Вернера ). Имеется, однако, работа, в которой сведения об обратной корреляции между репликативным потенциалом клеток и возрастом их доноров оспорены [ 57 ]. К настоящему времени уже многое известно о механизмах, с помощью которых соматические клетки ограничивают число своих делений. Находит подтверждение гипотеза А. Оловникова о роли укорочения теломерной ДНК в этом процессе [ 15, 21, 28 ] и, что весьма примечательно, уже на этой стадии существенное влияние на скорость старения оказывают свободнорадикальные процессы. Условия гипероксии резко сокращают продолжительность жизни длительно пассируемых клеток и стимулируют накопление в них характерного пигмента старения липофусцина [ 39, 56 ]. Экспозиция фибробластов в 40% кислороде приводит к повреждению и быстрой потере теломерной ДНК [ 79, 80 ]. Напротив, низкое парциальное давление кислорода увеличивает продолжительность их жизни in vitro [ 27, 84]. Антиоксидант добавленный в среду инкубации способен продлевать жизнь культуры фибробластов в зависимости от дозы [ 27 ]. Вопрос об участии активные форм кислорода в регуляции деления, дифференцировки, старения клеток и механизмах канцерогенеза уже давно дискутируется в литературе [ 6, 9, 51 ]. Недавние исследование показало, что онкогенный ras ген индуцирует генерацию оксидантов в клетке [ 41 ]. Постоянное повреждение генома оксидантами, как предполагается, может быть ответственно за превращение клеточных структур в бессмертные клеточные линии [ 51 ]. Закономерности клеточного старения удобно рассмотреть на примере высокоспециализированных клеток периферической крови, не способных к делению или делящихся достаточно редко. Срок жизни клеток крови человека варьирует в очень широких пределах от нескольких часов до нескольких лет ( табл. 1 ). Нами было установлено, что уровень удельной активности супероксиддисмутазы в различных форменных элементах крови сильно различается [ 3 ]. Сопоставление обеспеченности клеток крови супероксиддисмутазой с их способностью к экзогенной генерации супероксидных радикалов позволило проследить взаимосвязь указанных факторов со сроком жизни клеток в крови [ 4, 5, 8, 9 ]. Самая низкая активность супероксиддисмутазы наблюдается в гранулоцитах. В то же время эти клетки обладают способностью к мощной экзогенной генерации супероксидных радикалов, с помощью которых осуществляется бактерицидная функция [ 59 ]. Для этой цели расходуется большая часть кислорода потребляемого гранулоцитами. Неудивительно поэтому, что срок жизни этих клеток невелик. Стимуляция фагоцитоза, сопровождающаяся респираторным взрывом и резким усилением генерации супероксидных радикалов, в той же степени ускоряют и гибель фагоцитов [ 59 ]. Экзогенная супероксиддисмутаза увеличивает при этом выживаемость фагоцитирующих клеток до уровня отдыхающих. Наиболее высокой активностью супероксиддисмутазы обладают тромбоциты, которые, однако, экзогенно генерируют супероксидные радикалы [ 33 ], что существенно ограничивает срок их жизни. Эритроциты также характеризуются высоким уровнем супероксиддисмутазы. Эти клетки обладают очень слабой способностью к экзогенной генерации супероксидных радикалов [ 60 ], но содержат большое количество гемоглобина, постоянно взаимодействующего с кислородом и генерирующим при автоокислении в метгемоглобин супероксидные радикалы. Срок их жизни больше чем у тромбоцитов, но не очень высокий. Лимфоциты экзогенно не генерируют супероксидные радикалы [ 42 ] и имеют довольно высокий уровень супероксиддисмутазы. Вероятно, поэтому срок их жизни весьма длителен.

Зависимость между активностью супероксиддисмутазы в форменных элементах крови человека, их способностью к экзогенной генерации супероксидных радикалов и сроком жизни клеток крови

Клетки	Активность супероксиддисмутазы	Способность к экзогенной	Срок жизни клеток в
Гранулоцит	0,13+(-)0,04	Сильная	12-14ч
Тромбоциты	1,90+(-)0,25	Слабая	7-14 сут
Эритроциты	1,3+(-)0,22	Очень слабая	100-120сут
Лимфоциты	0,56+(-)0,02	----------	Годы

ИНТЕРМЕДИАТЫ ОДНОЭЛЕКТРОННОГО ВОССТАНОВЛЕНИЯ КИСЛОРОДА В СТАРЕНИИ МНОГОКЛЕТОЧНЫХ И ГЕРОПРОТЕКТОРНОЕ ЗНАЧЕНИЕ ФЕРМЕНТОВ АНТИОКИСЛИТЕЛЬНОЙ ЗАЩИТЫ
Идентификация в биологических системах интермедиатов одноэлектронного восстановления кислорода, а также выяснение молекулярных механизмов токсического действия кислорода позволили И. Фридовичу рассмотреть старение как следствие токсического действия кислорода [ 43 ]. Недавние исследования вновь подтвердили рост мух и червя нематоды в атмосфере чистого кислорода значительно уменьшает их среднюю максимальную продолжительность жизни и усиливает накопление карбонильных белков. Низкая концентрация кислорода наоборот увеличивает продолжительность жизни этих животных [ 40, 67, 69 ]. К сожалению, указанный метод невозможно применить на млекопитающих вследствие, явной патологии наступающей у них в условиях гипо и гипероксии. Использование супероксиддисмутазы как инструмента позволило локализовать субклеточные центры генерации супероксидных радикалов и установить, что их главным источником являются митохондрии. Тем самым нашло подтверждение одно из положений гипотезы Д. Хармана, назвавшего митохондрии ''молекулярными часами'' клеток [ 38 ]. В митохондриях метаболизируется более 90% потребляемого аэробными клетками кислорода [ 26 ] и образуется около 75% общего потока супероксидных радикалов в клетке [ 24]. Увеличение потребления кислорода ускоряет и скорость генерации интермедиатов одноэлектронного восстановления кислорода. Митохондрии у видов с низкой продолжительностью жизни, например у комнатных мух, генерируют в 6 - 300 раз больше оксидантов, чем митохондрии млекопитающих [ 64 ]. Сравнительное исследование в тканях сердечной мышцы у восьми видов млекопитающих, значительно различающихся по продолжительности жизни, обнаружило большее образование супероксидных радикалов субмитохондриальными частицами короткоживущих видов. У мыши, крысы, кролика, свиньи и коровы уровень генерации супероксидных радикалов в зависимости от продолжительности жизни различается в 6 раз [ 62 ]. В летательных мышцах слепней уровень генерации супероксидных радикалов был в 24 раза выше, чем у коровы. Аналогичные различия наблюдаются между близкородственными коротко и долгоживущими видами мух и мышей [ 68, 73 ]. При старении животных скорость генерации супероксидных радикалов и перекиси водорода митохондриями увеличивается как у насекомых, так и в мозге, сердце и печени млекопитающих [ 63, 65, 66, 70, 72, 82 ]. Предполагается, что причина связана с окислительным повреждением мембран самих митохондрий. Указанный процесс может быть успешно смоделирован. Так, скорость генерации возрастает после длительного ( 5 дневного ) содержания комнатных мух в чистом кислороде, после рентгеновского облучения выделенных митохондрий, их инкубации с химическими агентами стимулирующими генерацию радикалов [ 65, 69, 37 ] . Причиной возникновения, утечки и рассеивания интермедиатов одноэлектронного восстановления кислорода при преобразованиях энергии в митохондриях является, по-видимому, второй закон термодинамики, исключающий 100% эффективность такого рода процессов. Коэффициент полезного действия любой реальной тепловой машины не может достигать 100% . Какая-то часть энергии неизбежно рассеивается. Она уноситься либо излучением тепла, либо высокоэнергетическими частицами, каковыми и являются активные формы кислорода. Саморазгоняющееся усиление генерации активных форм кислорода митохондриями в процессе старения, с этой точки зрения, может быть объяснено снижением коэффициента полезного действия при их постепенном разрушении интермедиатами одноэлектронного восстановления кислорода. Описанные выше достижения позволили естественно и неразрывно связать свободнорадикальную теорию старения с энергетическим правилом поверхности - теорией старения ещё в 1908 году выдвинутой немецким физиологом М. Рубнером [ 58 ], который первым обратил внимание на то, что крупные млекопитающие живут дольше, чем мелкие. Например, мышь живёт 3,5 года, собака - 20 лет, лошадь - 46, слон 70. Он объяснил это разной интенсивностью обмена веществ. Суммарная затрата энергии у разных млекопитающих в течение жизни примерно одинакова - 200 ккал на 1 грамм массы. По мнению Рубнера, каждый вид способен переработать лишь определённое количество энергии - исчерпав её он погибает. Интенсивность обмена и общее потребление кислорода определяются, главным образом, условиями теплового баланса и зависят от размеров и поверхности тела. Масса возрастает пропорционально линейным размерам, взятым в кубе, а площадь в квадрате. Слону для поддержания своей температуры тела необходимо гораздо меньше энергии, такому же по весу количеству мышей - общая поверхность всех этих мышей будет значительно больше, чем у слона. Поэтому слон может позволить себе гораздо более низкий уровень обмена веществ, чем мышь. Высокий расход энергии у мыши приводит к тому, что она быстрее исчерпывает отведённые ей энергетические ресурсы, чем слон, и срок её жизни намного короче. Таким образом, существует обратная зависимость между интенсивностью обмена у животного и продолжительностью его жизни. Малая масса тела и высокий обмен веществ обуславливают небольшую продолжительность жизни. Хотя открытая Рубнером корреляция между массой тела и продолжительностью жизни животного не может не вызывать удивления, значение этого факта и его связь с процессом старения всегда оставались спорными. В значительной степени это связано с тем, что указанная корреляция является лишь приблизительной. Исключением из этого правила оказываются, например, приматы и птицы. Суммарная затрата энергии у человека на протяжении жизни на единицу массы и реальная продолжительность жизни в четыре раза превышают расчётные из энергетического правила поверхности. Большая продолжительность жизни у высокоинтеллектуальных животных обусловлена чрезвычайно длительным периодом обучения или необходимостью внегенетической передачи информации с помощью знаковой системы [ 11 ]. Непосредственное измерение потока внутриклеточно генерируемых супероксидных радикалов весьма затруднительно осуществить в естественных условиях. Однако, учитывая, что 02- является продуктом многочисленных ферментативных и не ферментативных реакций, протекающих в клетке, можно предположить, что количество генерируемых супероксидных радикалов, как и количество их избежавших элиминации супероксиддисмутазой, находиться в прямой связи с уровнем потребления кислорода и интенсивностью основного обмена. Благодаря введению поправки на обеспеченность организма ключевым ферментом антиокислительной защиты супероксиддисмутазой американский геронтолог Р. Катлер и его сотрудники получили полную корреляцию между уровнем потребления кислорода на единицу массы и продолжительностью жизни тринадцати видов млекопитающих включая человека [ 77 ]. Как видно из таблицы 2, отношение удельной активности супероксиддисмутазы в печени, мозге и сердце к интенсивности основного обмена непрерывно возрастает с увеличением максимальной продолжительности жизни и имеет строго линейный характер. Коэффициент корреляции близок к единице. Виды, имеющие более высокий уровень суммарной затраты энергии и более длительную продолжительность жизни, чем позволяет им их масса, в том числе человек, тамарин и лемур, имеют более высокий уровень супероксиддисмутазы в их органах. Низкие значения суммарной затраты энергии у мыши и гориллы соответствуют низкому уровню супероксиддисмутазы в их органах. Положительная корреляция между уровнем активности супероксиддисмутазы в мозге и продолжительностью жизни 11 видов млекопитающих была выявлена Оно и Окада [ 52 ]. Наличие определённой взаимосвязи между продолжительностью жизни млекопитающих, способностью сибмитохондриальных частиц к генерации супероксидных радикалов может быть отмечена также в работе [ 62 ]. Сравнение же млекопитающих с таким отдалённым классом, как птицы обнаруживает, казалось бы, удивительный парадокс. Продолжительность жизни птиц также как и у млекопитающих увеличивается с увеличением размера. Однако птицы живут почти вдвое дольше, чем млекопитающие того же размера [ 19 ]. В то же время, у птиц не только гораздо более высокая интенсивность обмена, но и более низкий уровень антиоксидантов. Нет, однако, никаких оснований предполагать, что генерация оксидантов митохондриями жестко и напрямую связана с интенсивностью основного обмена. Митохондрии разных видов животных и даже разных тканей метаболизируя одинаковое количество кислорода могут иметь разную скорость генерации оксидантов. Иначе говоря, различаться по степени совершенства или коэффициенту полезного действия [ 68, 73 ]. Как выяснилось в результате независимых исследований, изолированные митохондрии мозга, печени и сердца голубя потребляя в два - три раза больше кислорода, чем митохондрии крыс, генерируют только одну треть или половину перекиси водорода. Десятикратно более низкий процент конвертации кислорода в супероксидные радикалы и перекись водорода митохондриями голубя коррелирует с десятикратно более длительной продолжительностью жизни его по сравнению с крысой [ 22, 44 ]. Среди многочисленных центров генерации интермедиатов одноэлектронного восстановления кислорода, помимо митохондриального электронного транспорта, наиболее значимыми для процесса старения представляются функционирование микросомальных Р.- 450 ферментных оксидаз [ 10, 35 ], осуществляющих метаболизм ксенобиотиков, а также фагоцитирующие клетки, кислородзависимая бактерицидная система которых один из наиболее мощных источников активных форм кислорода [ 50 ].

Зависимость между максимальной видовой продолжительностью жизни, интенсивностью основного обмена и удельной активностью супероксиддисмутазы в печени, мозге и сердце

Вид	МПЖ, годы	Масса тела	ИОО, кал/г сутки	СЗЭ, ккал/г	Печень		Мозг		Сердце
					СОД, ед./мг	СОД/ ИОО	СОД, ед./мг	СОД/ ИОО	СОД, ед./мг	СОД/ ИОО
Домовая мышь (Mus musculus)	3,5 23,6	23,6	189	241	15,41	0,0814	14,7	0,0779	12,4	0,0656
Оленья мышь (Peromyscus maniculatus)	8	20,7	151	440	19,3	0,131	16,2	0,107	13,9	0,0920
Тупайя обыкновеная (Tupaia glis)	12	173	108	473	18,7	0,173	17,3	0,160	25,9	0,239
Беличья обезьяна (Saimari scuireus)	17	795	73,9	458	19,3	0,267	19,6	0,265	-	-
Галаго толстохвостый (Galago crassicaudatus)	18	1 130	68,4	449	22,4	0,327	15,6	0,228	17,1	0,250
Тамарин (Saguinus mystac)	19	394	88,4	613	29,2	0,330	27,5	0,311	-	-
Лемур (Lemur macaca filcus)	28	2170	57,6	588	29,2	0,507	-	-	-	-
Зеленая мартышка (Ceropithecus aethiops)	30	7280	43,4	475	22,7	0,523	21,5	0,495	21,3	0,490
Макак резус (Macaca mulatta)	35	8186	37,0	472	21,0	0,567	21,5	0,581	22,7	0,614
Павиан анубис (Papio anubus)	42	26 800	30,9	470	22,9	0,741	23,3	0,754	20,9	0,676
Горилла (Gorilla gorilla)	50	159000	19,7	395	17,5	0,888	-	-	-	-
Шимпанзе (Pan troglodytes)	55	46 700	27,9	560	26,6	0,953	-	-	-	-
Орангутанг (Pongo pygmaeus)	58	68 900	24,5	518	-	-	24,1	0,983	-	-
Человек (Homo sapiens)	95	63 500	23,6	818	38,0	1,61	26,2	1,11	21,3	0,903

Примечание. В целях упрощения таблицы приводятся лишь средние арифметические значения величин. МПЖ - максимальная продолжительность жизни вида; ИОО - интенсивность основного обмена; СЗЭ - суммарные затраты энергии в процессах основного обмена на протяжении жизни вида на единицу массы; СОД - супероксиддисмутаза.

Массированная генерация активных форм кислорода стимулированными фагоцитирующими клетками зачастую представляет прямую угрозу жизни. Менее значительная длительная генерация фагоцитами оксидантов при хроническом воспалении и при пневмокониозах может стать непосредственной причиной возникновения опухолей [ 7 ]. Как было показано выше, оксиданты, генерируемые фагоцитами, представляют угрозу и для них самих определяя продолжительность существования клеток. Экспериментальные данные о возрастнозависимых изменениях в системе антиоксидантной защиты противоречивы. В одних случаях не было обнаружено никаких изменений, в других наблюдалась индукция ряда ферментов антиокислительной защиты в некоторых органах. Зафиксировано и уменьшение ряда важных компонентов антиокислительной защиты при старении животных [ 6, 9, 10, 43 ]. Использование более грубых интегральных методов оценки системы антиокислительной защиты, например, по чувствительности гомогенатов к окислению индуцированному рентгеновским излучением, совершенно определённо показало, что у старых особей, как у насекомых, так и у млекопитающих, она гораздо менее эффективно способна купировать последствия окислительного стресса. После облучения гомогенатов старых животных в них на 40 - 200% быстрее накапливаются карбонильные белки, снижается активность кислород чувствительных ферментов [ 20, 72 ]. Старые черви нематоды и крысы утрачивают способность к индукции супероксиддисмутазы и других антиокислительных ферментов в условиях гипероксии и являются вследствие этого более чувствительными к токсическому действию кислорода [9, 29]. Мишенями оксидантов могут быть все классы биологических соединений. Наиболее хорошо изучено повреждающее действие их в отношении липидов. Окислительное повреждение нуклеиновых кислот приводит к одно и двух нитевым разрывам молекул, перекрёстным связям с другими молекулами. К настоящему времени разработаны весьма чувствительные электрохимические методы определения производных окислительного повреждения ДНК [ 47 ]. Это позволило проследить их накопление и выделение при старении. Успешные результаты исследований привели к естественному объединению свободнорадикальной теории с теорией, связывающей причину старения с накоплением соматических мутаций [ 23 ]. Воздействие оксидантов на белки ведёт к окислению сульфгидрильных групп, образованию окисленных производных аминокислот, перекрёстных связей между белками, фрагментации их на пептиды, реакции с альдегидами. В длительно сохраняющихся белках ( коллагене, кристалине ) оксиданты в присутствии сахаров формируют производное пентазидин, продукт перекрёстных связей между аргинином лизином и сахарами. Этот биомаркёр старения, называемый также AGE, обнаруживается у самых разных млекопитающих включая человека. Большой интерес представляет обнаружение к нему специфического рецептора, получившего название RAGE. Он идентифицирован в сосудистом эндотелии, мононуклеарных клетках и нейроглиальных клетках мозга. Связываясь с AGE, рецептор активирует генерацию оксидантов мононуклеарами и запускает события, ведущие к атерогенезу [ 61 ]. Способен он связываться и с амилоидным пептидом, играющим ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера или старческого слабоумия, и запускать генерацию оксидантов клетками микроглии [ 83 ]. Примечательно, что митохондрии пациентов с болезнью Альцгеймера характеризуются более высоким уровнем генерации оксидантов [ 30 ]. Свободнорадикальные реакции прямо или косвенно могут лежать в основе и других нейродегенеративных заболеваний, непосредственно ассоциирующихся со старением: болезни Паркинсона [ 85 ], бокового амиотрофического склероза, большим достижением в изучении этиологии и патогенеза которого стало выявление мутации гене Cu⁺² / Zn ⁺ cупероксиддисмутазы у 20 - 30 % больных семейной и 5 - 7 % спорадической формой этого заболевания [ 73 ].

НЕКОТОРЫЕ СЛЕДСТВИЯ
В рамках свободнорадикальной теории могут найти объяснение и многие другие известные геронтологам факты. Обнаруженный около 60 лет назад Мак Кей феномен удлинения жизни животных при ограничении калорийности питания до сих пор остаётся необъяснённым [ 46 ]. Логично предположение, что он связан со снижением интенсивности обмена. Сравнительная оценка скорости генерации супероксидных радикалов и перекиси водорода митохондриями мозга, сердца и почки крыс, находящихся на нормальном питании и низкокалорийной диете подтвердила это предположение [ 70, 81 ]. Однако высказано предположение, что данный феномен связан не просто с уменьшением потребления кислорода, но обусловлен снижением окислительного стресса и активацией антиокислительной защиты [ 74, 75 ]. В целом данный цикл исследований находится пока в начальной стадии и не может считаться завершённым. Аналогичная закономерность может быть прослежена и в отношении связи скорости старения с температурой тела, наиболее очевидная у пойкилотермных организмов, уровень обмена у которых легко изменяется с изменением температуры тела. При адаптации земляного червя к повышенной температуре от 15о С до 30о С, в его тканях наблюдалось увеличение активности супероксиддисмутазы на 28%. Потребление кислорода у червя при этом увеличивалось на 135%. Поскольку увеличение потребления кислорода не могло быть компенсировано адекватным увеличением активности супероксиддисмутазы, обосновано заключение авторов, согласно которому именно по этой причине продолжительность жизни червя при температуре 15о С гораздо более длительна, чем при температуре 30о С [ 49 ]. В этом контексте можно привести также данные о том, что у женщин, которые живут в среднем на 10 лет дольше, чем мужчины, уровень основного обмена на 6% ниже, чем у мужчин. Основные центры долгожительства человека расположены в горных областях. Содержание кислорода там меньше, чем на равнине. Очевидной становиться причина сходства изменений, сопровождающих естественное старение и действие ионизирующей радиации. Несмотря на различие в пространственном и количественном распределении активных форм кислорода, образующихся при радиолизе воды и одноэлектронном восстановлении кислорода, повреждающее их воздействие реализуется сходным образом. Выяснение ведущих механизмов старения является необходимым условием создания научных основ гериатрии и дальнейшего поиска средств увеличения видовой продолжительности жизни. Продолжительность жизни короткоживущих штаммов мышей может быть увеличена на 30 - 33% с помощью небелковых антиоксидантов [ 31, 45 ]. Довольно слабый, а зачастую негативный результат применения их в качестве геропротекторов может быть связан с токсичностью, а также весьма слабой эффективностью и несовершенством современных антиоксидантов, если учесть сколь агрессивными могут быть активные формы кислорода. Значительно большую эффективность следует ожидать от применения ферментных антиоксидантов. С этой точки зрения важно, что, несмотря на то, что с помощью экзогенной супероксиддисмутазы, вводимой в кровь или ингаляционно, как в наших экспериментах, так и по данным других авторов первоначально не удалось защитить животных от кислородной интоксикации [ 6, 9 ], так как фермент не достигал пунктов генерации супероксидных радикалов в клетках и способен в течение нескольких минут инактивироваться в крови, в дальнейшем, после разработки методов доставки иммобилизированной в липосомах супероксиддисмутазы защитный эффект фермента при кислородной интоксикации был доказан в обоих случаях [ 54, 78 ]. Весьма обещающими выглядят и эксперименты c трансгенными животными. Уже в первой работе, введенная дрозофиле генно-инженерными методами ДНК медьсодержащей супероксиддисмутазы привела к значительному увеличению её активности и небольшому, но статистически значимому увеличению продолжительности её жизни [ 32 ]. Удвоение копий собственной Cu+2/ Zn + содержащей супероксиддисмутазы не увеличивало продолжительность жизни, но дрозофилы с дополнительными копиями генов супероксиддисмутазы и каталазы жили на 20 - 37% дольше контрольных мух [ 53 - 71 ]. У трансгенных животных при этом значительно улучшались возрастно-связанные показатели: уменьшалось накопление карбонильных белков, снижалась инактивация кислородчувствительных ферментов, накопление продуктов окислительного повреждения ДНК, вдвое снижалась генерация оксидантов митохондриями. Увеличение на 40% продолжительности жизни дрозофил с избыточной экспрессией гена супероксиддисмутазы человека в мотонейронах установлено недавно [ 55 ]. Сходные результаты приводятся и в работе [ 76 ]. В экспериментах уже используются и трансгенные мыши с увеличенным уровнем супероксиддисмутазы [ 36 ].

ЛИТЕРАТУРА
1. Вейсман А. Лекции по эволюционной теории - М. : Из-во М. и С. Сбашниковых, 1905.
2. Грушевицкая Т.Г., Садохин А. П. Концепции современного естествознания М.: Высшая школа 1998.
3. Гусев В.А., Ламчингийн Т.. Герасимов А. М. Активность и электрофоретическая множественность молекулярных форм супероксиддисмутазы форменных элементов крови человека. // Бюлл.. экспер. биол. мед. - 1977. - Т.34, -© 8, - С. 166 - 168.
4. Гусев В. А., Брусов О. С.. Панченко Л.Ф. Супероксиддисмутаза - радиобиологическое значение и возможности.// Вопр. мед. хим. - 1980 - Т.26.- © 3 - С. 291 - 301.
5. Гусев В. А. Функциональная роль супероксидного радикала и супероксиддисмутазы в форменных элементах крови. // Пробл. гематол. перелив. крови - 1981 - Т. 26 - © 2 - С. 34-38.
6. Гусев В.А., Панченко Л.Ф. Супероксидный радикал и супероксиддисмутаза в свободнорадикальной теории старения. // Вопр. мед. хим. - 1982 - Т.28 - © 4 - С. 8 - 25.
7. Гусев В. А. Роль мононуклеарных и полиморфонуклеарных фагоцитов в патогенезе пылевой патологии лёгких. Дисс: д - ра биол. наук М., МНИИГ им. Ф.Ф. Эрисмана - 1994 - 253 С.
8. Гусев В. А. , Панченко Л.Ф. Проблемы и перспективы свободнорадикальной теории старения. В кн. Биоантиоксиданты теоретические и прикладные аспекты. ред. Ибрагимов У.К., Бурлакова Е.Б. - Ташкент. - 1995. -Т. 2 . - С. 16 - 66.
9. Гусев В. А., Панченко Л. Ф. Современные концепции свободнорадикальной теории старения. // Нейрохимия. - 1997. - Т. 14. - © 1. - С. 14 - 29.
10. Гуськова Р. А. Виленчик М.М., Кольтовер В. К . Роль свободных радикалов в старении биологических объектов. // Биофизика. - 1980. Т. 25. - С. 102 - 105.
11. Дольник В. Р. Непослушное дитя биосферы. - М. - Педагогика - пресс. - 1994.
12. Захарова М. Н., Завалишин И. А., Болдырев А. А. et al. Роль СОД в патогенезе бокового амиотрофического склероза. - Бюлл. экспер. биол. мед. - 1999. - Т . 127. - С. 460 - 462.
13. Медников Б. М. Аксиомы биологии. - М. : Знание. - 1982.
14. Николис Г. , Пригожин И. Р. Познание сложного. М. : Мир. - 1990.
15. Оловников А. М. Принцип маргинотомии в матричном синтезе полинуклеотидов. // Докл. АН СССР. - 1971. - Т. 201. - С. 1496 - 1499.
16. Пригожин И. Р. От существующего к возникающему. - М.: Наука, 1985.
17. Силин А. А. Энтропия, вероятность, информация. // Вестник РАН. - 1994. - Т. 64. - © 6. - С. 490 - 496.
18. Хейфлик Л. Смертность и бессмертие на клеточном уровне. // Биохимия. - 1997. - Т. - 62 . - С. 1380 - 1393.
19. Шмидт - Ниельсен К. Размеры животных: почему они так важны ? - М. : Мир. 1987.
20. Agarwal S., Sohal R. S. Relationship between aging and susceptibility to protein oxidative damage. // Biochem. biophys. res. comm. - 1993. - Vol. 194. - P. 1203 - 1206.
21. Allsopp R. S., Models of initiation of replicative senescence by loss of telomeric DNA. // Exp. gerontol. - 1996. - Vol. 31. - P. 235 - 243.
22. Barja G., Cadenas S., Rojas C., et al. Low mitochondrial free radical production per unit O2 consumption can explain the simultaneous presence of high longevity and high aerobic metabolic rate in birds // Free rad. res. - 1994. - Vol. 21.- P. 317 - 327.
23. Bohr V. A. Oxidative DNA damage processing in nuclear and mitochondrial DNA. // Biochimie. - 1999. - Vol. 81. - P. 155 - 160.
24. Boveris A. Mitochondrial production of superoxide radical and hydrogen peroxide. // Adv. exp. med. biol. - 1977. - Vol. - 78. - P. 67 -82.
25. Campi J. Replicative senescence: an old lives tale ? // Cell. - 1996 - Vol. 84. - P. 497 - 500.
26. Cheeseman K. H., Slater T. F. Ah induction to free radical biochemistry. // Brit. med. bull. - 1993. - Vol. 49. - P. 481 -493.
27. Chen Q., Fischer J. D., Reagan J. D. et al. Oxidative DNA damage and senescence of human diploid fibroblast cell. // Proc. natl. acad. sci. USA. - 1995. - Vol. 92. - P. 4337 - 4341.
28. Cristofalo V. J. Ten year late: What have we leaned about human aging from studies of cell cultures? // Gerontologist. - 1996. - Vol. 36. P. 737 - 741.
29. Darr D., Fridovich I. Adaptation to oxidative stress in young, but not in mature or old Caenorhabditis elegans. // Free radical biol. med. - 1995.- Vol. - 18. - P. 195 - 201.
30. Davis R. E., Herrnstadt C., Ghosh S. S. et al. Mutation in mitohondrial cytochrome C oxidase genes segregate with late onset Alzheimer' s disease. // Proc. natl. acad. sci. USA. - 1997 . Vol. 94. P. 4526 - 4531.
31. Dubey A. M., Foster M. J., Sohal R. S. Effect of the spintrapping compound N- tetra - butyl - alfa - phenilnitrone on protein oxidation and life span. // Arch. biochem. biophis. - 1995. - Vol. 324. - P. 249 - 254.
32. Fleming J. E., Reveillaud I., Niedzwiecki A. Role of oxidative stress in Drosophila aging. // Mutat. res. - Vol. 275. - P. 267 - 279.
33. Freedman J. E. Nitric oxide and superoxide detection in human platelets // Methods enzymol. - 1999. - Vol. - 301. P. 61 - 70.
34. Gabita S. P., Butterfield D. A., Hensley K. et al. Aging and caloric restriction affect mitochondrial respiration and lipid membrane status: an electron paramagnetic resonance investigation. // Free radical biol. med. - 1997 - Vol. 23. - P. 191 - 201.
35. Goeptar A. R., Scheerens H. Vermeulen N. P. Oxygen and xenobiotic reductase activities of cytochrome P 450. // Crit. rev. toxicol. - 1995. - Vol. 2 . - P. 25 - 65.
36. Golenser J. Transgenic mice with elevated level of Cu / Zn SOD are highly susceptible to malaria infection. // Free rad. biol. med. - 1998. - Vol. 24. - P. 1504 - 1510.
37. Harman D. Aging: a theory based on free radical and radiation chemistry. // J. Gerontol. - 1956. - P. 298 - 300.
38. Harman D. The biologic clock : the mitochondria ? // J. am. geriatr. soc. - 1972. - Vol. 2. - P. 145 - 147.
39. Honda S. Matsuo M. Shortening of the in vitro life span of human diploid fibroblasts exposed to hyperbaric oxygen // Exp. Gerontol. - 1983. - Vol. 18. - P. 339 - 345.
40. Honda S., Ishii N., Suzuki K. , Matsuo M. Oxygen - dependent perturbation of life span and aging rate in nematode // J. gerontol. - 1993. - Vol. 48. - P. 57 - 61.
41. Irani K. Ras, superoxide and signal transduction. // Biochem. pharmacol. - 1998. - P. 1339 - 1346.
42. Johnson R. B. , Lehmeyr J. E., Guthrie L. A. Generation of superoxide anion and chemiluminescence by human monocytes during phagocytosis and contact with surface -bond immunoglobulin G. // J. exp. med. - 1976. - Vol. 143. - P. 1151 - 1156.
43. Kellog E. W., Fridovich I. Superoxide dismutase in rat and mouse as function of age and longevity. // J. Gerontol. - 1976. - Vol. 31. - P. 405 - 408.
44. Ku H.H., Sohal R. S. Comparison of mitochondrial prooxidant generation and antioxidant defenses between rat and pigeon : possible basis of variation in longevity and metabolic potential. // Mech. aging devel. - 1993 - Vol. - 72. P. 67 - 76.
45. Kumari M. V., Yoneda T., Hiromatsu M. Effect of " beta catechin " on life span of senescence accelerated ( SAM - P 8 strain ) // Biochem mol. int. - 1997. - Vol. 41. - P. 1005 - 1011.
46. Mc Cay C. M., Crowel M.F., Maynard L. A. The effect of retarded growth upon length of life span and upon the ultimate body size. // J. Nutr. - 1935. - Vol. - 10. - P. 63 - 79.
47. Mc Cocci P., Fano G., Fulles et al. Age - dependent increases in oxidative damage to DNA, lipids and protein in human skeletal muscle. // Free rad. biol. med. - 1999. - Vol. 26. - P. 303 - 308.
48. Mc Cord J. M. , Fridovich I. Superoxide dismutase: an enzymic function for erytrocuprein ( hemocuprein ) // J. biol. chem. - 1969. - Vol. 244. - P. 6049 - 6055.
49. Moment G. B., Tolmasoff J. M., Catler R. G. Superoxide dismutase, thermal respiratory acclimation, and growth in an earthworm, Eisenia foetida // Growth 1980. - Vol. - P. 230 - 234.
50. Moslem M. T. Reactive oxygen species in normal physiology, cell injury and phagocytosis. // Adv. exp. biol med. - 1994. - Vol. 366. - P. - 17 - 27.
51. Oberley L. W., Oberley T. D., Buettner C. R. Cell differentiation, aging and cancer. The possible role of superoxide and superoxide dismutase. // Med. Hypotheses. - 1980. - Vol. 6. P. - 249 - 268.
52. Ono T., Okada S. Unique increase of superoxide dismutase level in brain of long living mammals. // Exp. gerontol. - 1984. - Vol. - 19. - P. 349 - 354.
53. Orr W. C., Sohal R. S. Extension of life - span by overexpression of superoxide dismutase and catalase in Drosophila melanogaster. // Science. - 1994. - Vol. - 263. - P. 1128 - 1130.
54. Padnabhan R. V., Gudapaty R., Liener E. et al. Protection against oxygen toxicity in rat by intraheal administration of liposome encapsulated superoxide dismutase or catalase. // Am. rev. resp. des. - 1985. - Vol. - 132.- P. 164 - 167.
55. Parkes T. L., Elia A.J., Dickinson D. et al. Extension of Drosophila life span by overexpression of human SOD 1 in motoneurons // Nature Genetics. - 1998. - Vol. 19.- P. 171 - 174.
56. Poot M. Oxidants and antioxidants in proliferative senescence. // Mut. res. - 1991. - Vol. 256. - P. 177 - 189.
57. Rubin H. Cell aging in vivo and in vitro. // Mech. ageing devel. - 1998. - Vol. - 97. - P. 1 - 35.
58. Rubner M. Das problem der lebensdauer und seine beziehungen zu wachstum und ernehrung. Munich: Oldenburg , 1908.
59. Salin M. L., Mc Cord J.M. Free radical and inflammation protection of phagocytizing leukocytes by superoxide dismutase. // J. clin. Invest. - 1975. - Vol. 56. - P. 1319 - 1323.
60. Schacter L.P. Generation of superoxide anion and hydrogen peroxide by erythrocytes from individuals with sickle trait or normal hemoglobin. // Europ. j. clin. invest. - 1986. - Vol. 16. - P. 204 - 210.
61. Schmidt A. M., Hory O., Chen J. E. et al. Advances glycation and products interacting with their endothelial receptor induce expression of vascular cell adhesion molecule -1 ( VCAM - 1 ) in cultured human endothelial cell and mice. // J. clin. invest. - 1995. - Vol. - 96. - P. 1395 - 1403.
62. Sohal R. S., Swensson I., Sohal B. H., Brunk U.T. Superoxide anion radical production in different animal species. // Mech. ageing dev. - 1989. - Vol. 49. - P. 129 - 135.
63. Sohal R. S., Arnold L. A., Sohal B. N. Age - related changes in antioxidant enzymes and prooxidant generation in tissues of the rat with special reference to parameters in two insect species. // Free radical biol. med. - 1990. - Vol. - 9. - P. 495 - 500.
64. Sohal R. S., Swenson I., Brunk U. T. Hydrogen peroxide production by liver mitochondria in different species. // Mech. ageing dev. - 1990. - 53. - P. 209 - 215.
65. Sohal R. S., Sohal B.N. Hydrogen peroxide release by mitochondria increases during aging. // Mech. ageing dev. - 1991. Vol. 57. - P. 187. - 202.
66. Sohal R. S., Brunk U. T. Mitochondrial production of prooxidants and cellular senescence. // Mutat. Res. - 1992. - Vol. 275. - P. 295 - 304.
67. Sohal R. S., Agarwal S., Dubey A., Orr W. C. Protein oxidative damage is associated with life expectancy of houseflies. // Proc. natl. acad. sci. USA. - 1993. - Vol. 90. - P. 7255 - 7259.
68. Sohal R. S., Ku H.H., Agarwal S. Biochemical correlates of longevity in two closely related rodent species. // Biochem. biophys res. comm. - 1993. - Vol. 196. - P. 7 - 11.
69. Sohal R. S., Dubey A. M. Mitochondria oxidative damage, hydrogen peroxide release, and aging. // Free radical biol. med. - 1994. - Vol. 16. - P. 621 - 626 .
70. Sohal R. S., Ku H.H., Agarwal S. et al. Oxidative damage. Mitochondrial oxidant generation and antioxidant defenses during aging and response to food restriction in the mouse. // Mech. ageing dev. 1994. - Vol. 74., P. 121 - 133.
71. Sohal R. S., Agarwal A., Agarwal S. Orr W. S. Simultaneous overexpression of cooper and zinc - containing superoxide dismutase and catalase retards age - related oxidative damage and increases metabolic potential in Drosophila melanogaster. // J. biol. chem.. - 1995. - Vol. - 270. - P. 15671 - 15674.
72. Sohal R. S., Agarwal S., Sohal B. Oxidative stress and aging in the mongolian gerbil. // Mech. aging. dev. - 1995. - Vol. 81. - P. 15 - 25.
73. Sohal R. S., Sohal B.H., Orr W. C. Mitochondrial superoxide and hydrogen peroxide generation, protein oxidative damage, and longevity in different species of flies. // Free radical biol. med. - 1995 - Vol. 19. - P. 499 - 504.
74. Sohal R. S., Weindrich R. Oxidative stress, caloric restriction and aging. // Science. - 1996. - Vol. 273. - P. 59 - 63.
75. Yu B. R., Ageing and oxidative stress: modulation by dietary restriction. // Free rad. biol. med. - 1996. Vol. 5. - P. 651 - 658.

76. Sun J., Tower J. - F L P recombinase mediated induction of Cu / Zn superoxide dismutase transgene expression can extend the life span of adult Drosophila melanogaster flies. // Mol. cell. biol.- 1999. - Vol. 19.- P. 216 - 228.
77. Tolmasoff J. M., Ono T., Cutler R.G. Superoxide dismutase: correlation with life - span and specific metabolic rate in primate species. // Proc. natl. acad. sci. USA. - 1980. - Vol. 77. - P. 2777 - 2781.
78. Turrens I. F., Crapo J. D., Freeman B. A. Protection against by intravenous injection of liposome entrapped catalase and superoxide dismutase. // J. clin. invest. - 1984. - Vol. - 73. - P. 87 - 95.
79. Vaziri H., West M. D., Aslopp R. S. et al. A T M - dependent telomere loss in human diploid fibroblast and DNA damage lead to the posttranslational activation p 53 protein involving poli ( ADP ribose ) polimerase // EMBO. J. - 1997. - Vol. 16. - P. 6018 - 6033.
80. Von Zglinicki T., Saretzki G., Docke W., Lotze C. Mild hyperoxia shortens telomeres and inhibits proliferation of fibroblasts: a model for senescence ? // Exp. cell res. - 1995. Vol. 220. - P. 186 - 193.
81. Wachsman J. T. The beneficial effects of dietary restriction: reduced oxidative damage and enhanced apoptosis. // Mutat. res. - 1996. - Vol. 350. - P. 24 - 34.
82. Wallace D. C. Michondrial genetics : A paradigm for aging and degenerative disease ? // Science. - 1992. - Vol. 256. - P. 628 - 632.
83. Yam S.D., Chen X., Fu J. et al. RAGE and amyloid - beta peptide neurotoxicity in Alzheimer's dis. // Nature - 1996. - Vol. 382. - P. 685 - 681.
84. Yuan H., Kaneko T., Matsuo M. Relevance of oxidative stress to the limited replicative capacity of cultured human diploid cells: the limit of cumulative population doublings increases under low concentrations of oxygen and decreases in response to aminotriasole. // Mech. ageing dev. - 1995. - Vol. 81. P. 159 - 168.
85. Zhang J. Parkinson's disease associated with oxidative damage to cytoplasmic DNA and RNA in substation nigra neuron's. // Am. J. Pathol. - 1999. - Vol. 154. P. 1423 - 1429.

Переписку просьба вести с Гусевым Владимиром Александровичем адрес 111672 г Москва. , Новокосинская ул.., дом 46, корп. 2, кв. 27. тел. 095 701 - 31 - 66.

Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания Медлайн.Ру - N 227 от 20 октября 2008 года.
Выдано ФГУП "Информрегистр"

Свидетельство о регистрации журнала Медлайн.Ру Эл N ФС № 77-33585 от 24 сентября 2008 года

Журнал основан 16 ноября 2000г.
Выдано Министерством РФ по делам печати, телерадиовещания и средств массовых коммуникаций

(c) Перепечатка материалов сайта Medline.Ru возможна только с письменного разрешения редакции