Морфологическое и молекулярно-биологическое исследование головного мозга у пациентов II и III волн COVID-19 и в постковидном периоде Medline.ru - медико-биологический информационный портал Медлайн.ру

Морфологическое и молекулярно-биологическое исследование головного мозга у пациентов II и III волн COVID-19 и в постковидном периоде

Митрофанова Л.Б., Воробьева О.М., Стерхова К.А., Макаров И.А., Расулов З.М., Пальцев А.А., Васькова Н.Л., Гуляев Д.А.

ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр имени В.А. Алмазова»

Резюме
В современной литературе растет число сообщений о том, что неврологические нарушения проявляются не только во время COVID-19, но и сохраняются у пациентов в постостром периоде. Цель исследования: определить наличие SARS-CoV-2 в структурах головного мозга у пациентов, умерших от острого COVID-19 и перенесших коронавирусную инфекцию. Материалы и методы. Материалом послужили фрагменты коры больших полушарий, ствола и гиппокампа 57 пациентов, умерших от COVID-19 во II и III волны заболеваемости; глиомы и артериовенозная мальформация 10 пациентов (операционный материал) и кора лобных долей 3 пациентов (аутопсийный материал), перенесших коронавирусную инфекцию; кора лобных долей 5 пациентов, умерших в 2018 г (группа контроля). Иммуногистохимический анализ проводился с антителами к SARS-CoV-2 spike protein, ACE2, CD26, ОТ-ПЦР на РНК SARS-CoV-2 - в головном мозге у 10 пациентов II волны COVID-19 и операционном материале 10 больных с Long COVID. Результаты. Была выявлена экспрессия SARS-CoV-2 в нейронах коры больших полушарий, ствола и гиппокампа у 100% пациентов II волны, у 70% - III волны COVID-19 и 77% - с Long COVID. При этом не было выявлено различий в количестве нейронов с экспрессией этого антигена ни в одной из групп. Среднее количество нейронов с экспрессией ACE2 и CD26 во II волну составило 83 и 8%, в III - 75 и 20% соответственно. Не было выявлено корреляции между количеством нейронов с экспрессией SARS-CoV-2, CD26 и ACE2. ОТ-ПЦР выявила подпороговые значения РНК SARS-CoV-2 у 23% пациентов с глиомами. Заключение. Иммуногистохимическое исследование выявило экспрессию SARS-CoV-2 spike protein в нейронах коры больших полушарий, стволе и гиппокампе пациентов с острым COVID-19, а также в нейронах и опухолевых клетках глиом больных с Long COVID. При этом ОТ-ПЦР обнаружила РНК вируса только в подпороговых значениях у 23% больных с опухолями, что может свидетельствовать о непродуктивной персистенции вируса в центральной нервной системе и не исключает его роль в онкогенезе и прогрессии новообразований.

Ключевые слова
SARS-CoV-2, ACE2, DPP4, иммуногистохимическое исследование и полимеразная цепная реакция головного мозга, Long COVID

(статья в формате PDF. Для просмотра необходим Adobe Acrobat Reader)

открыть статью в

новом окне

Список литературы

1. Kabbani N, Olds JL. Does COVID19 Infect the Brain If So, Smokers Might Be at a Higher Risk. Mol Pharmacol. 2020;97(5):351-3. doi: 10.1124/molpharm.120.000014

2. Mao L, Jin H, Wang M,et al. Neurologic Manifestations of Hospitalized Patients With Coronavirus Disease 2019 in Wuhan, China. JAMA Neurol. 2020;77(6):683-90. doi:10.1001/jamaneurol.2020.1127

3. Haidar MA, Jourdi H, Hassan ZH, et al. Neurological and Neuropsychological Changes Associated With SARS-CoV-2 Infection: New Observations, New Mechanisms. Neuroscientist. 2022;28(6):552-571. doi: 10.1177/1073858420984106

4. Puelles VG, Lütgehetmann M, Lindenmeyer MT, et al. Multiorgan and Renal Tropism of SARS-CoV-2. N Engl J Med. 2020;383(6):590-2. doi: 10.1056/NEJMc2011400

5. Davis HE, Assaf GS, McCorkell L, et al. Characterizing long COVID in an international cohort: 7 months of symptoms and their impact. EClinicalMedicine. 2021;38:101019. doi:10.1016/j.eclinm.2021.101019.

6. Davis HE, McCorkell L, Vogel JM, Topol EJ. Long COVID: major findings, mechanisms and recommendations. Nat Rev Microbiol. 2023;21(3):133-146. doi: 10.1038/s41579-022-00846-2.

7. Xie Y, Xu E, Bowe B, Al-Aly Z. Long-term cardiovascular outcomes of COVID-19. Nat. Med. 2022;28:583-590. doi: 10.1038/s41591-022-01689-3

8. Xie Y, Al-Aly Z. Risks and burdens of incident diabetes in long COVID: a cohort study. Lancet Diabetes Endocrinol. 2022;10:311-321. doi: 10.1016/S2213-8587(22)00044-4.

9. Mancini DM, Brunjes DL, Lala A, et al. Use of cardiopulmonary stress testing for patients with unexplained dyspnea post-coronavirus disease. JACC Heart Fail. 2021;9:927-937. doi: 10.1016/j.jchf.2021.10.002.

10. Kedor C, Freitag H, Meyer-Arndt L, et al. A prospective observational study of post-COVID-19 chronic fatigue syndrome following the first pandemic wave in Germany and biomarkers associated with symptom severity. Nat. Commun. 2022;13:5104. doi: 10.1038/s41467-022-32507-6.

11. Larsen NW, Stiles LE, Shaik R, et al. Characterization of autonomic symptom burden in long COVID: a global survey of 2314 adults. Front. Neurol. 2022;13:1012668. doi: 10.3389/fneur.2022.1012668.

12. Demko ZO, Yu T, Mullapudi SK, et al. Post-acute sequelae of SARS-CoV-2 (PASC) impact quality of life at 6, 12 and 18 months post-infection. 2022 Aug 9:2022.08.08.22278543. doi: 10.1101/2022.08.08.22278543.

13. Proal AD, Van Elzakker MB. Long COVID or post-acute sequelae of COVID-19 (PASC): an overview of biological factors that may contribute to persistent symptoms. Front. Microbiol. 2021;12:698169. doi: 10.3389/fmicb.2021.698169.

14. Chippa V, Aleem A, Anjum F. Post-Acute Coronavirus (COVID-19) Syndrome. 2023 Feb 3. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. PMID: 34033370.

15. Bonavia A, Arbour N, Yong VW, Talbot PJ. Infection of primary cultures of human neural cells by human coronaviruses 229E and OC43. J Virol. 1997;71:800-806.

16. Abdelaziz OS, Waffa Z. Neuropathogenic human coronaviruses: a review. Rev Med Virol. 2020;30:e2118.

17. Song E, Zhang C, Israelow B, et al.. Neuroinvasion of SARS-CoV-2 in Human and Mouse Brain. J Exp Med. 2021; 218(3):e20202135. doi: 10.1084/jem.20202135

18. Paniz-Mondolfi1 A, Bryce C, Grimes Z, et al. Central Nervous System Involvement by Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus -2 (SARS-CoV-2). J Med Virol. 2020;92(7):699-702. doi: 10.1002/jmv.25915

19. Bulfamante G, Chiumello D, Canevini MP, et al. First Ultrastructural Autoptic Findings of SARS-Cov-2 in Olfactory Pathways and Brainstem. Minerva Anestesiol. 2020;86(6):678-9. doi: 10.23736/S0375-9393.20.14772-2

20. Wu B, Wang W, Wang H, et al. Single-Cell Sequencing of Glioblastoma Reveals Central Nervous System Susceptibility to SARS-CoV-2. Front Oncol. 2020;10:566599. doi: 10.3389/fonc.2020.566599.

21. Chen A, Zhao W, Li X, et al. Comprehensive Oncogenic Features of Coronavirus Receptors in Glioblastoma Multiforme. Front Immunol. 2022;13:840785. doi: 10.3389/fimmu.2022.840785.

22. Samavati L, Uhal BD. ACE2, Much More Than Just a Receptor for SARS-COV-2. Front Cell Infect Microbiol. 2020;10:317. doi: 10.3389/fcimb.2020.00317.

23. Radzikowska U, Ding M, Tan G, et al. Distribution of ACE2, CD147, CD26, and other SARS-CoV-2 associated molecules in tissues and immune cells in health and in asthma, COPD, obesity, hypertension, and COVID-19 risk factors. Allergy. 2020;75(11):2829-2845. doi: 10.1111/all.14429.

24. Uversky VN, Elrashdy F, Aljadawi A, et al. . Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2 infection reaches the human nervous system: How? J Neurosci Res. 2021;99(3):750-777. doi: 10.1002/jnr.24752.

25. Chen SY, Kong XQ, Zhang KF, et al. DPP4 as a Potential Candidate in Cardiovascular Disease. J Inflamm Res. 2022;15:5457-5469. doi: 10.2147/JIR.S380285.

26. Barchetta I, Cimini FA, Dule S, Cavallo MG. Dipeptidyl Peptidase 4 (DPP4) as A Novel Adipokine: Role in Metabolism and Fat Homeostasis. Biomedicines. 2022;10(9):2306. https://doi.org/10.3390/biomedicines10092306

27. Qi F, Qian S, Zhang S, Zhang Z. Single cell RNA sequencing of 13 human tissues identify cell types and receptors of human coronaviruses. Biochem Biophys Res Commun. 2020;526(1):135-140. doi: 10.1016/j.bbrc.2020.03.044.

28. Torices S, Cabrera R, Stangis M, et al.. Expression of SARS-CoV-2-Related Receptors in Cells of the Neurovascular Unit: Implications for HIV-1 Infection. J Neuroinflamm. 2021;18(1):167. doi: 10.1186/s12974-021-02210-2

29. Gaspar-Rodríguez A, Padilla-González A, Rivera-Toledo E. Coronavirus persistence in human respiratory tract and cell culture: An overview. Braz J Infect Dis. 2021;25(5):101632.

30. Liu Y, Herbst W, Cao J, Zhang X. Deficient incorporation of spike protein into virions contributes to the lack of infectivity following establishment of a persistent, non-productive infection in oligodendroglial cell culture by murine coronavirus. Virology. 2011;409:121-131.

31. Vanhulle E, Stroobants J, Provinciael B, et al. SARS-CoV-2 Permissive glioblastoma cell line for high throughput antiviral screening. Antiviral Res. 2022;203:105342. doi: 10.1016/j.antiviral.2022.105342.

32. Smirnova OA, Ivanova ON, Fedyakina IT, et al. SARS-CoV-2 Establishes a Productive Infection in Hepatoma and Glioblastoma Multiforme Cell Lines. Cancers. 2023;15(3):632. https://doi.org/10.3390/cancers15030632

33. Lei J, Liu Y, Xie T, et al.. Evidence for Residual SARS-CoV-2 in Glioblastoma Tissue of a Convalescent Patient. Neuroreport. 2021;32(9):771-5. doi: 10.1097/WNR.0000000000001654

34. Gregory T., Knight S, Aaroe A, et al. Analysis of tumor progression among patients with glioma after COVID-19 infection. J.of Clinical Oncology. 2023;41:16_suppl, 2041-2041

35. Khan I, Hatiboglu MA. Can COVID-19 induce glioma tumorogenesis through binding cell receptors? Med Hypotheses. 2020;144:110009. doi: 10.1016/j.mehy.2020.110009.