Глава 9.
9.1. Болезнь ходжкина (лимфогранулематоз)
9.2. Неходжкинские лимфомы (НХЛ)
К злокачественным лимфомам относятся болезнь Ходжкина (лимфогранулематоз) и большая разнородная группа заболеваний, объединенных названием не-ходжкинские лимфомы.
9.1. БОЛЕЗНЬ ХОДЖКИНА (ЛИМФОГРАНУЛЕМАТОЗ)
В 1832 году английский патологоанатом сэр Tомас Ходжкин опубликовал описание 7 случаев первичной опухоли лимфатических узлов и селезенки. Затем гистологическая картина болезни Ходжкина (БХ) была подробно описана Карлом Штернбергом в 1898 году и Дороти Рид в 1902 году соответственно.
Заболеваемость лимфогранулематозом в детском возрасте составляет 0,7-0,8 на 100 000 детского населения, что гораздо ниже частоты этого заболевания у взрослых. Мальчики заболевают чаще, чем девочки, причем в возрастной группе до 10 лет преобладание мальчиков особенно значительно. Заболевание чаще всего начинается с поражения периферических лимфатических узлов. Приблизительно у 90% больных отмечается поражение лимфатических узлов на шее (шейных и надключичных). В типичных случаях пораженные лимфатические узлы безболезненны, плотно-эластичны по консистенции, их увеличение может регистрироваться долгое время, в течение нескольких недель, и часто размеры их могут изменяться. Шейная лимфаденопатия - явление довольно частое в детском возрасте, она сопровождает многие воспалительные процессы носо- и ротоглотки, но, как правило, при воспалительных процессах чаще вовлекаются верхне-шейные и подчелюстные лимфатические узлы. Поражение нижне-шейных и особенно надключичных лимфатических узлов более подозрительно в плане лимфогранулематоза. Некоторые дифференциально-диагностические признаки неспецифического лимфаденита и лимфогранулематоза представлены в таблице 1. Подмышечные лимфоузлы вовлекаются в процесс приблизительно у 20% больных, паховые - в менее, чем 5% случаев. Примерно у 60% больных (особенно старшего возраста) поражаются медиастинальные лимфатические узлы, иногда с возникновением плеврита (Рис. 9-1). При массивном поражении лимфатических узлов средостения в процесс могут вовлекаться перикард, плевра, грудная стенка, ткань легкого. Поддиафрагмальные лимфатические узлы поражаются реже, и при их вовлечении в процесс особых жалоб больные не предьявляют.
Диагноз БХ основывается на обнаружении причудливых многоядерных гигантских клеток, так называемых, клеток Рид-Штернберга (Р-Ш) или их одноядерного варианта - клеток Ходжкина(Х), окруженных реактивной воспалительной клеточной реакцией, состоящей из лимфоцитов, гистиоцитов, гранулоцитов, эозинофилов, плазматических клеток и клеток стромы. (Kaplan,1980). Природа клеток Р-Ш и клеток Х до конца неясна, однако ряд признаков указывает на их гемопоэтическое происхождение.
Согласно общепринятой "Rye" классификации различают 4 основных гистологических подтипа лимфогранулематоза (Luces et al,1966):
1) лимфоидное преобладание,
2) смешаноклеточный вариант,
3) нодуллярный склероз,
4) лимфоидное истощение.
В последние годы в классификацию было внесено дополнение, касающееся типа нодулярный склероз, который разделен на 2 подтипа: grade 1 и grade 2. Последний отличается частой резистентностью к терапии.
Различные гистологические подтипы связаны c характерной локализацией патологического процесса, отличающимся биологическим поведением и различным клиническим прогнозом: нодулярный склероз часто вовлекает в процесс лимфоузлы шеи и средостения, тогда как при смешаноклеточном варианте и лимфоидном преобладании часто поражается селезенка. Соотношение неопластических и реактивных клеток имеет некоторое прогностическое значение. Так, в случае лимфоидного преобладания, когда число клеток Х и Р-Ш невелико, прогноз благоприятнее, чем в случае лимфоидного истощения, когда в гистологической картине преобладают злокачественные клетки. Хотя нужно отметить, что при использовании современных программ ХТ прогностическое значение гистологических подтипов в большей степени утрачено. Основную массу составляют больные со смешанноклеточным вариантом и нодулярным склерозом. На долю лимфоидного преобладания и лимфоидного истощения приходится около 10% случаев.
Стадирование
Согласно международной классификации Ann Arbor (1971) при БХ клинически различают 4 стадии заболевания:
Стадия I - поражение одной группы лимфатических узлов (I) или одного экстралимфатического органа (IЕ);
Стадия II - поражение двух и более лимфатических зон по одну сторону от диафрагмы (II) или локализованное вовлечение одного экстралимфатического органа и одной или более лимфатических областей по одну сторону от диафрагмы (IIЕ);
Стадия III - поражение лимфатических областей по обе стороны от диафрагмы (III), которое может сопровождаться локализованным вовлечением одного экстралимфатического органа (IIIЕ) или вовлечением селезенки (IIIS), или того и другого (IIIES);
Стадия IV - диссеминированное поражение одного или более экстралимфатических органов или тканей в сочетании или без вовлечения лимфатических узлов.
При стадировании учитывается также наличие или отсутствие общих симптомов (так называемых, В-симптомов): лихорадка, потеря массы тела на 10% и более за последние 6 месяцев, профузные ночные поты.
Кожный зуд, который часто встречается у больных с выражеными общими симптомами, согласно классификации не входит в определение В-симптомов. Таким образом, формируются подстадия-А (при отсутствии общих симптомов) и подстадия-В - при их наличии. Наличие В-симптомов ухудшает прогноз заболевания, поэтому дети с одинаковой степенью распространения процесса, но имеющие подстадию-В должны лечиться более интенсивно, чем больные без наличия общих симптомов.
По данным НИИ Онкологии им.Петрова (Колыгин.А., 1983) превалирующими стадиями у первичных больных являются III и IV стадии, по данным немецкого ракового регистра в Германии и Австрии преобладают I и II стадии заболевания.
Рядом исследователей выделяется биологическая стадия процесса (Колыгин Б.А. и др.,1978) на основе анализа некоторых лабораторных показателей. Патологическими считаются следующие значения: СОЭ >40мм/ч, количество лейкоцитов периферической крови >12 10 9/л, содержание железа в сыворотке <12,5мкмоль/л, содержание фибриногена >5г/л, альбумины <35%, альфа2- глобулины >12%. При наличии двух или более патологических показателей регистрируется высокая степень активности лимфогранулематоза - биологическая подстадия-В, в случае нормальных значений - подстадия-А. По данным Б.А.Колыгина подстадия-В чаще регистрируется у больных с распространенными формами заболевания
Обследование больного с БХ должно включать:
1) Сбор анамнеза с фиксацией внимания на общих симптомах;
2) Осмотр и пальпация всех зон периферических лимфатических узлов;
3) УЗИ брюшной полости;
4) КТ грудной клетки (даже при нормальной рентгенограмме грудной клетки), брюшной полости, забрюшинного пространства и носоглотки. При анализе томограмм особое внимание следует обращать на возможное поражение мягких тканей "по контакту", что будет характеризовать подстадию Е. Наличие подстадии Е усугубляет прогноз, поэтому такие дети должны лечиться более интенсивно, чем больные с той же степенью распространения заболевания, но без поражения экстралимфатических органов.
5) Биопсия увеличенных периферических лимфатических узлов (выбирается наиболее увеличенный лимфатический узел) с гистологическим и иммуногистохимическим исследованиями. Аспирационной биопсии недостаточно! Необходимо проведение дифференциального диагноза с неспецифическими лимфоидными гиперплазиями и с крупноклеточной анапластической лимфомой (ККАЛ): (см. раздел "Иммуногистохимия"). При отсутствии увеличения периферических лимфатических узлов - открытая биопсия медиастинальных или абдоминальных лимфатических узлов.
6) Диагностическая лапаротомия выполняется крайне редко в случае специальных показаний (Табл. 9-2).
7) Трепанбиопсия костного мозга у больных с распространенными стадиями заболевания и при наличии общих симптомов. (Аспирационной биопсии недостаточно для исключения поражения костного мозга).
8) Остеосцинтиграфия (с прицельной рентгенографией выявленных очагов) у больных с "костными" жалобами и у детей с повышенным уровнем щелочной фосфатазы в сыворотке крови.
9) Сцинтиграфия тела с Ga 67
10) Гемограмма
11) Биохимический анализ крови.
Сдержанное отношение к диагностической лапаратомии со спленэктомией в ряде стран обьясняется возникновением ряда послеоперационных осложнений и риском развития пневмококкового сепсиса. Однако, в то же время значимость информации, полученной при гистологическом исследовании подозрительных лимфатических узлов, трудно переоценить. Например, у девочек, при подозрении на вовлечение в процесс подвздошных лимфатических узлов, отрицательное гистологическое заключение дает возможность исключить эти зоны из облучения, что благоприятно скажется на их репродуктивной функции в дальнейшем (при облучении подвздошных лимфатических узлов в зону облучения попадают яичники). Для защиты яичников от облучения во время эксплоративной лапаротомии проводится овариопексия.
Лечение.
Единого стандарта лечения лимфогранулематоза не существует. Исторически лечение БХ начиналось с радикальной лучевой программы (облучение всех лимфатических коллекторов в дозах 40-45 Гр). Для локализованных стадий (I и II) такой подход позволял излечивать до 90% больных. Достаточно высокий уровень излечения детей даже со стадией III заболевания возможен при использовании только лучевой программы, однако серьезные отдаленные последствия лучевой терапии делают этот метод ограниченным. Использование только ХТ, например, 6-12 курсов МОРР (мустарген, винкристин, преднизолон, натулан) способно излечить большой процент больных, однако отрицательное действие алкилирующих агентов и натулана (стерильность и вторичные лейкемии) делают этот метод неприемлемым в детской практике. Поэтому в настоящее время существует тенденция к сочетанию обоих методов лечения, чем преследуется цель максимальной эффективности при минимальном количестве осложнений. Одной из эффективных программ лечения, которая к тому же имеет минимальное количество поздних осложнений, является немецкая программа HD-DAL-90 (руководитель- профессор G. Schellong). Эта программа предусматривает проведение курсов химиотерапии (ОРРА*, ОЕРА**, СОРР***), число которых (2-6) зависит от стадии заболевания, и облучение только вовлеченных зон в дозе 25-30 Гр. После проведения необходимого числа курсов ХТ ребенок должен находиться в состоянии полной ремиссии, что необходимо регистрировать при помощи всех доступных методов обследования ранее пораженных зон. В случае отсутствия полного регресса в той или иной зоне поражения доза лучевой терапии на эту зону увеличивается на 5 Гр. Уровень 5-летней выживаемости, достигнутый при использовании этой программы составляет 98% (Schellong G., 1996). Подобная стратегия используется и в Великобритании, где в качестве химиотерапии используется комбинация ClVPP****, число курсов (6-8) зависит от скорости регресса опухоли и далее тоже проводится облучение только вовлеченных зон в дозе 30 Гр. В настоящее время выживаемость детей с лимфогранулематозом составляет 80-95%.
Страница 188
Рецидивы.
Стратегия лечения рецидивов лимфогранулематоза ("salvage" - терапия) складывается из анализа локализации рецидивного очага (облученная зона или нет) и использованных при первичном лечении схем полихимиотераии. При лечении рецидивов хорошо зарекомендовали себя комбинации химиопрепаратов ABVD (адриамицин, блеомицин, винкристин, дакарбазин), IEP (ифосфамид, этопозид, преднизолон),
Доза локального облучения зависит от предшествующей лучевой терапии. Лечение рецидивов лимфогранулематоза достаточно успешно почти у 80% больных. На курабельность рецидива время его возникновения после достижения полной ремиссии влияния не оказывает. В случае возникновения последующих рецидивов необходимо проведение мегадозной химиотерапии с аутологичной трансплантацией костного мозга или периферических стволовых клеток.
Прогрессирование заболевания на фоне лечения.
В случае рефрактерных форм заболевания и прогрессирования процесса на фоне лечения показана аутотрансплантация костного мозга или периферических стволовых клеток.
Литература рекомендуемая для чтения
1. Б.А.Колыгин. Лимфогранулематоз у детей. Медицина 1983
2. Sarah S. Donaldson, Hodgkin s Disease in Children, Seminars in Oncology, Vol.17, N6,1990: pp 736-748
9.2. НЕХОДЖКИНСКИЕ ЛИМФОМЫ (НХЛ).
НХЛ- занимают третье по частоте место среди злокачественных опухолей детского возраста после лейкемий и опухолей ЦНС. За последние 15 лет удалось значительно повысить долговременную выживаемость детей с НХЛ благодаря двум обстоятельствам: первое - это понимание того, что НХЛ - это всегда системный процесс, даже в случае кажущегося локального поражения, т.е. ключевым словом в лечении этих лимфом является полихимиотерапия, и второе обстоятельство, обеспечившее успех в лечении НХЛ у детей - это понимание, что разные иммунологические подтипы имеют разное биологическое поведение и, следовательно, требуют принципиально разных лечебных подходов.
Более 20 лет назад лейкемии и НХЛ большинством авторов считались разными заболеваниями. Однако идентичность морфологических, иммунофенотипических, генетических характеристик и ответа на терапию позволило сделать это разделение чисто условным, т.е. количественным. И сегодня, если 25% ткани костного мозга замещено опухолевыми клетками, то пациенты с лимфомой расцениваются как пациенты, страдающие лейкемией. Этот процент опухолевых клеток, естественно, является в большой степени произвольным, хотя и общепризнанным, и служит измерением опухолевой границы, что удобно для статистики и сравнения результатов лечения.
НХЛ представляют гетерогенную группу злокачественных опухолей лимфопролиферативной системы (в настоящее время правильнее говорить иммунной системы), которые отличаются друг от друга клиническими, морфологическими, иммунофенотипическими характеристиками и ответом на химиотерапию, т.е. по сути являются разными видами злокачественных опухолей. Эти различия, как предполагается, отражают процессы созревания и функциональные особенности клеток иммунной системы в детском возрасте.
Выделение каждого варианта НХЛ основывается на гистологических критериях, иммунологических, цитогенетических и молекулярно-генетических характеристиках.
Эта группа заболеваний существенно отличается от подобной у взрослых. НХЛ детского возраста имеют быстро прогрессирующее течение с диссеминацией по костному мозгу и цнс, по гистологической структуре в 97% случаев они имеют диффузный характер поражения, нодулярные формы чрезвычайно редки, и относятся к лимфомам высокой степени злокачественности. Все стадии детских НХЛ требуют химиотерапевтического лечения и оперативный метод как и лучевая терапия имеют самое минимальное применение в детской практике.
Морфологические черты и иммунофенотип.
В настоящее время существуют несколько гистологических классификаций неходжкинских лимфом, нередко они не коррелируют друг с другом. Причем, если при болезни Ходжкина практически все страны пользуются единой гистологической классификацией, то при НХЛ этого не отмечается. Классификация НХЛ Luces и Collins используется преимущественно в США, в Европе более распространенной является Кильская классификация. Широко применяется и Working Formulation. В детской практике удобнее пользоваться разделением НХЛ на три основные группы:
1) В-клеточные лимфомы Беркиттовского и не-Беркиттовского типа (около 55% всех НХЛ у детей),
2) Лимфобластные лимфомы с конволютными и неконволютными ядрами (около 25%),
3) Крупноклеточные лимфомы - ККЛ,(около 18%), которые в свою очередь делятся на два главных подтипа:
-крупно-клеточная анапластическая лимфома (ККАЛ),
-крупно-В-клеточная лимфома.
Данная модификация хорошо коррелирует с иммунологическим фенотипом опухолей.
В-клеточные НХЛ - самый частый вариант НХЛ у детей. Выделяют Беркиттовскую лимфому (или ряд авторов называет ее беркиттоподобной, тем самым подчеркивая сходство и некоторые различия с истинной африканской эндемичной лимфомой Беркитта) и лимфому не-Беркиттовского типа. Гистологически они несколько отличны друг от друга, однако иммунофенотипически они идентичны. Клиническое течение и ответ на химиотерапию у них одинаковы.
Лимфома Беркиттовского типа- это опухоль, состоящая из слоя мономорфных лимфоидных клеток с одним или несколькими выпуклыми ядрышками с четким ободком базофильной цитоплазмы. Среди опухолевых клеток рассеяны окрашенные макрофаги, нередко с обломками фагоцитированных ядер. Бледные большие макрофаги на фоне опухолевых клеток с интенсивно синей цитоплазмой нередко создают классическую картину ''звездного неба''.
Иммунологическое фенотипирование позволило установить, что Беркиттовские лимфомы состоят из злокачественных В- клеток, активно синтезирующих поверхностные моноклональные иммуноглобулины класса М и это является главным диагностическим критерием для В-клеточных лимфом. При иммунологическом фенотипировании В- клетки экспрессируют антигены СD10, CD19, CD20, CD22, CDIa,HLA-DR. При цитогенетическом исследовании выявляются характерные транслокации: t(8,14), t(2,8) и t(8,22).
Приблизительно 90% истинных В- клеточных НХЛ у детей - это Беркиттовские лимфомы. Значительно реже диагностируются не-Беркиттовские лимфомы, развивающиеся из клеток герминативных центров лимфоидных фолликулов (центробластная лимфома по Кильской классификации). Гистологически- это диффузная лимфома из крупных клеток фолликулярных центров. Иммунологическое фенотипирование и клиническая картина практически идентичны Беркиттовским лимфомам.
Таким образом, лимфомы, имеющие морфологию, характерную для Беркиттовских лимфом и лимфом не-Беркиттовского типа, являются истинными В- клеточными лимфомами. Острая лимфобластная лейкемия с морфологией L3 клеток по FAB- классификации является иммунофенотипически В-клеточной лейкемией. Клетки L3 эквивалентны характеристикам Беркиттовской лимфомы.
Лимфобластные лимфомы (ЛЛ)
Приблизительно 95% лимфобластных лимфом развивается из незрелых Т-клеток и экспрессируют иммунофенотипические маркеры Т-дифференцировки: Tdt, CD3, CD4, CD5, CD7, CD8.
Малый процент случаев (3-5%) имеет иммунофенотип клеток- предшественников В-ряда (CD19, CD10, Ia, cyIgM) с морфологией лимфобластной лимфомы. При этом типе лимфом морфологическое исследование выявляет маленькие лимфобласты с круглым конволютным ядром, четкими ядерными мембранами, незаметными ядрышками и скудным ободком слабо базофильной цитоплазмы. Клетки ЛЛ морфологически и иммунологически идентичны клеткам при ОЛЛ у детей (т.е. L1 - L2 по FAB- классификации)Цитогенетическое исследование выявляет характерную транслокацию t(11,14).
Крупно-клеточные лимфомы (ККЛ)- гетерогенная группа опухолей, сравнительно недавно выделенная в отдельную группу среди НХЛ. Большинство ККЛ у детей морфологически классифицируются как иммунобластные или диффузные лимфомы, приблизительно 30% имеют выраженные черты анаплазии (обильная цитоплазма, атипическое дольчатое ядро и выступающие ядрышки, синусоидальная инвазия).
Иммунофенотипически ККЛ вариабельны, чаще они В-клеточного происхождения, хотя среди них могут быть и Т-клеточные и около 5% их представляют истинные гистиоцитарные лимфомы.
Интересна подгруппа ККЛ, сейчас известная как анапластическая крупноклеточная лимфома (ККАЛ), экспрессирующая Ki- 1, или CD- 30 антиген, имеющая характерные хромосомные поломки (t 2;5) и черты анаплазии. Этот вариант ККЛ характерен для детской группы пациентов.
Корректная диагностика, позволяющая четко определить, каким именно видом НХЛ страдает ребенок (В- клеточная, ЛЛ, ККЛ) необходима для выяснения биологической природы опухоли и для адекватного лечения, поскольку эти подгруппы детских НХЛ являются по сути, разными заболеваниями и требуют принципиально разных подходов к лечению (табл. 9-4).
В-клеточные НХЛ (В-НХЛ)
В 1958 году Burkitt описал опухоль лимфоидной ткани, возникающую у черных африканских детей. Эта опухоль имела характерные клинические проявления, специфическую гистологическую картину и определенное географическое распределение. Позднее, в других частях мира, в США и Европе была диагностирована подобная опухоль, имеющая те же гистологические характеристики. Однако клинические проявления ее были совершенно другими. Этот вид лимфомы и был назван Беркиттоподобной лимфомой. Иммунофенотипически они идентичны.
Вирусология
Беркиттовская лимфома (ЛБ) встречается в некоторых географических областях Африки, имеющих определенный климат. В связи с этим Беркитт предположил, что какой- то вирус вовлечен в этиологию лимфомы. Это предположение вскоре было подтверждено. В 1964 году Epstein с соавторами при электронной микроскопии обнаружили новый герпесоподобный вирус при лимфоме Беркитта. Этот вирус был назван вирусом Epstein - Barr (EBV). Было доказано, что этот вирус принимает участие в онкогенезе. Например, почти все эпидемические формы лимфомы Беркитта содержат вирус в ядре злокачественных клеток. Дальнейшие исследования в Африке показали, что ЛБ возникает чаще всего у детей, у которых в раннем возрасте был выявлен высокий титр антивирусных (анти- EBV) антител. Это подтвердило предположение, что частота ЛБ будет выше если имела место массивная EBV- инфекция в раннем возрасте. Однако возникает вопрос, каким же образом объясняется факт возникновения спорадических случаев ЛБ, которые редко содержат EBV (менее, чем в 15% случаев) и заболевание развивается независимо от вирусной инфекции. В развитых странах, где регистрируются только спорадические случаи ЛБ, вирус ЕВ определяется при мононуклеозе и некоторых других инфекциях. Как же объяснить что один и тот же вирус может вызывать в Африке злокачественную опухоль, а в других странах инфекционное заболевание? По- видимому, именно иммуносупрессия играет ведущую роль в этиологии злокачественной лимфопролиферации в тропической Африке. Несколько факторов, особенно малярия, могут быть источниками иммунологической дизрегуляции у черных детей с лимфомой Беркитта.
Клиническая картина
Каждый выделенный вариант НХЛ у детей характеризуется определенной клинической картиной.
В-НХЛ могут быть диагностированы в любом возрасте, однако пик частоты заболевания- 5- 7 лет. Мальчики болеют чаще, чем девочки (соотношение по полу 3:1). Самой частой локализацией поражения является брюшная полость (60-70%). Опухоль может возникать в любом отделе тонкого и толстого кишечника, однако чаще всего поражаются терминальные отделы подвздошной кишки, илеоцекальный угол и мезентериальные лимфатические узлы.
Клиника может быть острой, с развитием типичной картины кишечной непроходимости, требующей нередко неотложной хирургической помощи. В этом случае опухоль чаще всего исходит из кишки и имеет небольшие размеры. В большинстве же случаев первыми симптомами являются боли в животе, при осмотре обнаруживается опухоль, чаще всего уже больших размеров, нередко с асцитом.
При В-НХЛ очагом первичной локализации опухоли могут также быть периферические лимфатические узлы, Вальдейерово кольцо, эпидуральное пространство, однако это встречается значительно реже. Поражение костного мозга, ЦНС нередко выявляется в процессе обследования, но могут быть и первыми клиническими признаками заболевания.
Клиническая картина истинной африканской лимфомы Беркитта отличается от вышеописанной. Африканская лимфома составляет 50% всех злокачественных опухолей детского возраста в тропической Африке. Чаще она встречается в Гане и Уганде. В последние годы в Северо-восточной части Бразилии также диагностировано большое количество случаев истинной лимфомы Беркитта. Лимфома Беркитта встречается в любом возрасте, но пик диагностики отмечен в возрасте 7 лет, соотношение по полу отличается (практически одинаковая частота среди мальчиков и девочек (1,7:2,5) и даже с некоторым преобладанием девочек. Поражение лицевого черепа, брюшной полости, ЦНС - самые часты локализации при эндемичной лимфоме Беркитта. Верхняя челюсть поражается чаще, чем нижняя. Часто первым симптомом является смещение зубов. Забрюшинная локализация встречается чаще, нежели поражение илеоцекального угла. В 25% случаев имеет место поражение ЦНС, в 10% -костного мозга.
Лимфобластная лимфома (ЛЛ)
Как было отмечено ранее, ЛЛ иммунофенотипически преимущественно Т- клеточного типа, не-В и не-Т-лимфомы среди ЛЛ составляют очень небольшой процент.
Характерной первичной локализацией является средостение, нередко с сопутствующим плевритом (Рис.9.2-1). Такие больные жалуются на одышку, затруднение дыхания, иногда дисфагию. Характерный признак- синдром сдавления верхней полой вены, проявляющийся отеком лица, шеи, верхних конечностей. Часто у этих пациентов имеется увеличение периферических лимфатических узлов выше диафрагмы (шейных, над- подключичных, подмышечных). Вовлечение забрюшинных лимфоузлов встречается реже. Поражение ЖКТ при этом гистологическом варианте- экстраординарная ситуация. Если у этих пациентов в процесс вовлечена печень и селезенка (что бывает весьма часто), то следует думать о поражении костного мозга. И после исследования последнего, диагноз ОЛЛ наиболее вероятен. Для этого вида лимфомы не является необычным вовлечение ЦНС и поражение яичек.
Не-В, не-Т-клеточные лимфомы составляют очень небольшой процент случаев и представлены в основном либо увеличением периферических лимфатических узлов, либо поражением носоглотки или кожи. Для этого иммунофенотипа характерным является поражение области головы и шеи.
Клиническая картина ККЛ часто характеризуется увеличением лимфоузлов средостения, что нередко на первых этапах обследования позволяет думать о лимфобластной лимфоме. Однако при КЛЛ синдром сдавления верхней полой вены не является характерным и встречается нечасто. Но для ККАЛ характерно наличие общих симптомов, вовлечение периферических лимфоузлов, которые часто выглядят воспаленными и болезненными, нередко поражается кожа.
Для крупно-В-клеточных лимфом характерно поражение брюшной полости, грудной клетки, периферических лимфоузлов и костей. Иммунофенотипирование опухолевой ткани в данном случае имеет решающее значение, главным образом, для дифференциальной диагностики с Т-клеточными лимфомами.
Страница 189
Диагностика
Особенностью детских НХЛ является быстрый прогрессирующий рост опухоли, поэтому необходимо установить диагноз как можно быстрее.
Диагностируется НХЛ на основании исследования опухолевой ткани. Для этого показано проведение открытой биопсии. Материал должен быть взят в достаточном количестве для проведения морфологического, иммунологического, цитогенетического и молекулярно- генетического исследования.
Если состояние больного крайне тяжелое, то диагноз может быть установлен с использованием менее инвазивных методов: чрезкожная аспирационная биопсия периферических лимфоузлов или больших опухолевых масс, исследование спинно- мозговой жидкости, плевральной или асцитической жидкости, костного мозга.
Рентгенологическое исследование органов грудной клетки в двух проекциях является обязательным и очень информативным методом диагностики, позволяющим выявить увеличение лимфоузлов средостения, нередко с плевритом. В последние годы при исследовании грудной клетки предпочтение отдается КТ, особенно для подтверждения ремиссии.
УЗИ органов брюшной полости и малого таза- первый и важный метод исследования, позволяющий выявить или заподозрить поражение печени, селезенки, забрюшинных лимфоузлов, почек и других органов.
КТ брюшной полости и малого таза- самый точный и необходимый метод исследования.
Остеосцинтиграфия выявляет поражение костей скелета. Изотопный метод исследования нередко на 3-6 месяцев раньше выявляет вовлечение костей нопережает клинические проявления.
Сцинтиграфия с 67Ga (препаратом, тропным к лимфоидной ткани) позволяет выявить очаги явного и, нередко, скрытого поражения, которые могут быть подтверждены уже последующим прицельным обследованием. Метод очень полезен для динамического наблюдения за пациентом.
Аспирационная биопсия костного мозга должна быть выполнена из трех, а по ряду авторов из пяти мест, что позволяет увеличить вероятность выявления диссеминированных форм заболевания и снижает возможность недооценить степень распространения процесса.
Спинно-мозговая пункция - обязательная диагностическая процедура при первичном обследовании. Имеет значение не только повышение цитоза, но и клеточный состав осадка, в котором могут быть выявлены бластные клетки.
Клинический анализ крови- при первичном обследовании может не иметь никаких отклонений от нормы, однако нередко выявляются бластные формы или панцитопения (что может быть косвенным признаком поражения костного мозга)
Биохимическое исследование сыворотки крови необходимо при первичном обследовании и в процессе наблюдения за больным. Самым важным биохимическим показателем является уровень лактат-дегидрогеназы (ЛДГ). ЛДГ- показатель уровня пролиферации опухолевой ткани и спонтанного лизиса опухолевых клеток. Активность ЛДГ определяет группу риска при лечении В- клеточных лимфом.
В начале терапии чрезвычайно важно определение уровня мочевой кислоты, как показателя степени распада опухоли, для коррекции инфузионной терапии с целью предотвращения мочекислого инфаркта почек.
Важны также и другие биохимические показатели крови, определяющие функцию печени, почек, свертывающей системы крови. Но они не являются специфичными для лимфомы.
Сцинтиграфия почек, изотопная ренография, проба Реберга - необходимы для диагностики опухолевого процесса, для оценки функции почек перед проведением в дальнейшем нефротоксичной терапии.
Оценка степени распространения опухолевого процесса.
Стадирование НХЛ проводится в соответствии с модифицированной классификацией S. Murphy (St. Jude, 1980).
Стадия I. Одиночный узел или одиночная опухоль без местного распространения*
Стадия II. Несколько узлов или экстранодальные проявления по одну сторону от диафрагмы без или с местным распространением*. Для В-клеточных и ККЛ стадия II делится на подстадии:
II R: резектабельная. Опухоль микроскопически полностью удалена
II NR: нерезектабельная. Опухоль микроскопически полностью не удалена
Стадия III. Локализация опухоли по обе стороны от диафрагмы. Все опухоли в грудной клетке. Все распространенные опухоли в брюшной полости. Эпидуральные опухоли.
Стадия IV. Независимо от локализации первичной опухоли при вовлечении костного мозга (<25% бластов), цнс и/или с поражением скелета
ОЛЛ. Более 25% бластов в костном мозге
Принципы терапии
Уже в 1970 году было установлено, что В- клеточные и не-В- клеточные лимфомы (Т- клеточные, не-В и не-Т- клеточные)- это различные болезни. Эта концепция чрезвычайно существенна для понимания природы детских НХЛ и для правильного ведения этих пациентов.
Лечение детских НХЛ прошло три этапа. До 1970 года лечение осуществлялось практически бессистемно, что позволяло излечивать лишь 19% больных. После 1970 года в США, Франции и Германии почти одновременно были созданы первые лечебные программы для НХЛ, которые улучшили выживаемость больных до 35%. Интенсификация лечения (введение новых препаратов, увеличение доз, однако без принципиального разграничения разных типов опухолей) дало увеличение выживаемости еще на 10%. Стратегически важным явилось введение разных подходов к лечению различных иммунологических типов лимфом, основанное на анализе течения заболеваний и ответа на терапию, которые оказались совершенно различными. Так, больные с В-клеточными лимфомами имели очень ранние рецидивы (чаще всего в течение первого года лечения) с общей выживаемостью 52%. Больные с лимфобластными лимфомами имели поздние рецидивы (чаще всего после 30 месяцев от начала лечения) и выживаемость к трем годам у них составляла 19%. Поэтому разделение подходов к лечению на две группы (для В-лимфом и для не-В-лимфом) было необходимо и оправдано не только гистологическими и иммунологическими отличиями, но и ответом на проводимую терапию.
Так как для НХЛ характерно быстрое и раннее диссеминирование опухолевого процесса, химиотерапия является краеугольным камнем лечения. Именно ей принадлежит ведущая роль в терапии.
Хирургический метод лечения (табл.9-5) имеет очень ограниченное значение. Он используется в основном только для диагностических целей, когда производится биопсия опухоли. В настоящее время является доказанным, что НХЛ могут быть излечены без оперативного вмешательства. Операция показана только в тех случаях, когда развивается картина "острого живота". Но и в этом случае удаление опухоли следует производить только тогда, когда она может быть удалена радикально и без значительного повреждения анатомо-физиологического строения кишечника, т.е. при её небольших размерах. Во всех остальных случаях следует ограничиться биопсией, т.к. обширные операции, как правило, связаны с различными послеоперационными осложнениями, что удлинняет время до начала химиотерапевтического лечения и приводит к стремительному прогрессированию опухолевого процесса, а, главное, любой обьем нерадикальной операции (от субтотальной резекции до биопсии) не влияет на прогноз у ребенка с НХЛ. Обязательно должна производиться биопсия всех подозрительных лимфатических узлов.
Лучевая терапия (ЛТ) в лечении НХЛ в настоящее время имеет минимальное значение. Успехи ХТ позволили значительно ограничить ее использование. В современных лечебных протоколах ЛТ применяется только при не-В-клеточных лимфомах для облучения головного мозга. Профилактическая доза облучения по мнению разных авторов колеблется от 12Гр до 18Гр, а в случае специфического поражения ЦНС доза ЛТ составляет 24Гр.
Лечебные протоколы, созданные для лечения НХЛ, в настоящее время подразделяются на 3 основные группы:
-терапия для не-В- НХЛ,
-для В- НХЛ
-для ККЛ.
В Европе в настоящее время работают две крупнейшие национальные кооперативные группы по лечению НХЛ у детей: это группа BFM (Германия) и SFOP (Франция), которые добились очень хороших результатов лечения этой категории больных: бессобытийная выживаемость (EFS) составляет 80 - 87% (K.Patte, 1995, A.Reiter, 1995)
В каждом протоколе выделены критерии для определения групп риска, которые в ряде случаев являются более значимыми, чем стадия болезни. Согласно группы риска и стадии заболевания созданы лечебные протоколы для каждого варианта НХЛ. Для не-В-НХЛ, учитывая биологические особенности этого вида лимфом, создана длительная лечебная программа. Лечение продолжается до 2-3 лет (в разных странах по-разному). Лечебный протокол состоит из 4-х этапов: индукция, консолидация, этап профилактики поражения ЦНС и реиндукция, т.е. фактически лечение этих лимфом идентично лечению ОЛЛ у детей (Рис. 9.2.-2. а и б). Интенсивная фаза лечения продолжается в среднем 6-8 месяцев, далее проводится поддерживающая ХТ, продолжительность которой колеблется от 1,5 до 2,5 лет. Используются препараты: винкристин, рубомицин, высокодозный метотрексат, цитозар (обычные и высокие дозы), циклофосфамид, L-аспарагиназа, дексаметазон, преднозолон, 6 МП.
Для лечения В-НХЛ практически все авторы рекомендуют более жесткое, но менее продолжительное лечение с использованием высокодозной ХТ. Лечение проводится короткими интенсивными курсами, количество которых зависит от группы риска и колеблется от 2 до 6. Набор препаратов несколько иной. Для В-НХЛ не показано применение аспарагиназы, в связи с ее малой эффективностью при этом виде опухолей, но широко используются вепезид, тенипозид, адрибластин, дозы дексаметазона значительно выше. Основными в лечении В-НХЛ являются высокодозный метотрексат, цитозар и циклофосфамид. Лучевая терапия для лечения В- НХЛ не показана и не используется в связи с ее неэффективностью при этом виде опухолей.
Лечение ККЛ в настоящее время является предметом споров, учитывая многообразие иммунологических фенотипов, хотя большинство авторов предлагают схемы лечения, подобные программам, используемым для В- НХЛ. Новые протоколы лечения позволили сделать этот вид опухоли практически курабельным: 5-летняя EFS для больных с ККАЛ по данным немецких онкологов составляет 85% (A. Reiter, 1995).
На сегодняшний день в развитых странах достигнуты очень хорошие результаты лечения детей с НХЛ: выживаемость для не-В НХЛ составляет около 70%, для В-НХЛ- превышает 80%., и для ККЛ - около 75%.
Материал должен быть послан для цитологического, гистологического, иммуноцитохимического, цитохимического, иммуногистохимического, цитогенетического, молекулярно-генетического исследований.
Важным является качество приготовления мазков-отпечатков и правильная фиксация биологического материала для специальных исследований.
При лечении резистентных форм и в случае возникновения рецидивов, чувствительных к химиотерапии, используется трансплантация костного мозга (как правило, аутологичная) или периферических стволовых клеток.
При вовлечении в процесс костного мозга и наличии HLA-идентичного донора показана аллогенная ТКМ.
Прогноз при НХЛ у детей, как и при большинстве других злокачественных опухолей, зависит не только от стадии заболевания, но в большой степени от ответа на терапию и адекватности лечения.
Рекомендуемая литература для чтения
1. Reiter A., Schrappe M., Parwaresch R. et al. (1995) NHL of childhood and adolescence: Results of a Treatment stratified for biologic subtypes and stage. A report of the BFM Group. J. Clin. Oncol. 13: 359 - 372
2. Reiter A., SchrappeM., Tiemann M. et al. (1994). Succesful Tt strategy for Ki-1 ALCL of childhood: a prospective analysis of 62 patients enrolled in 3 cosecutive BFM studies. J. Clin. Oncjl., 12: 899 - 908.
3. Patte C., Philip T., Rodary C. et al (1991) High survival rate in advanced stage B-cell NHL and ALL CNS - with a short intensive polychemotherapy. Results of a randomized trial from the SFOP on 216 children. J. Clin. Oncol.,9: 123 -32.
4. Lennert K., Feller A.G. Histopathologie der non-Hodgkin- Lymphome. 2nd edition, Springer-Verlag, Berlin, 1990.
Страница 190
Articles
Свидетельство о регистрации сетевого электронного научного издания N 077 от 29.11.2006
